降尿酸类药物安全性分析及用药建议

张秋珍 吴雪君 许城城 郑丹玲 张述耀

1 汕头大学医学院药理学教研室 广东汕头 515041；2 暨南大学附属广州红十字会医院 广东广州 510220

随着生活水平的提高，人们的饮食结构逐渐向高嘌呤食物模式转变，糖分、酒精、高脂、高蛋白的大量摄入[1-2]，使得血尿酸生成增多、血尿酸水平持续升高，而引起组织尿酸盐的过饱和，并形成单钠尿酸盐晶体沉积在关节内及其周围中[3]，从而引起痛风。

据报道，美国约有920万人患痛风[4-5]，加拿大痛风患者超110万，英国超70万[6]，法国超60万[7]，而我国痛风患者也早已超过1 500万[8]。流行病学研究表明，痛风的发病率正在稳步上升[9]，与1990年相比，全球痛风患病率增加了7.22%[1]，并且发病年龄日趋年轻化，90及00后成为重灾区。Ito S等[10]通过日本健康保险索赔数据评估了痛风的患病率，其中未成年人占了0.007%。

痛风具有病程长、发作剧烈、并发症多等特点，其最初几次发病仅累及单个关节，持续数日，若不及时治疗，便会引起更频繁的发作并波及多关节甚至其他脏器，严重影响工作生活并增加医疗费用[11]。

目前，从根源上治疗痛风的药物有两种，一种是促尿酸排泄药：苯溴马隆和丙磺舒；另一种是抑制尿酸生成药：别嘌醇和非布司他。多数患者一旦有用药指征，便需要长期规律服用，以控制尿酸的持续达标。

2012年美国风湿病学会 (American College of Rheumatology, ACR) 指南[12]推荐别嘌醇或非布司他作为一线降尿酸药，丙磺舒作为替代选择；2020年ACR指南[4]将非布司他降为二线用药；但ACR指南始终未提及苯溴马隆(由于肝毒性美国FDA未获批)。在欧洲，其抗风湿病联盟 (European League Against Rheumatism, EULAR) 指南[13]则推荐别嘌醇为一线药物，苯溴马隆和非布司他列为备选药物。而在我国别嘌醇、非布司他、苯溴马隆均为一线推荐[14]，并且在非布司他仿制药出现以前，苯溴马隆销售量占比远远大于其它降尿酸药。

那么，究竟是什么原因让FDA未获批的苯溴马隆，在我国用得如火如荼呢？四种降尿酸药相关ADEs的发生情况及异同如何？对于高尿酸血症的患者，该如何选药？这都是医护工作者和患者最为关注的问题。

因此，本文将通过FAERS数据库对苯溴马隆、丙磺舒、别嘌醇、非布司他这四种降尿酸药上市以来的ADEs上报数据进行挖掘与分析，以展现各降尿酸药ADEs间的区别及联系，分析降尿酸药与其ADEs间的关联强度，并普及降尿酸药用药注意事项，促进用药安全。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过OpenVigil 2.1平台(http://openvigil.sourceforge.net/)检索FAERS数据库中“Benzbromarone”(苯溴马隆)、“Probenecid”(丙磺舒)、“Allopurinol”(别嘌醇)、“Febuxostat”(非布司他)从2004年至2020年共68季度的ADEs报告，并下载对应的“Raw_data”和“Frequentist_methods”数据的“CSV”格式文件，然后导入到Microsoft Excel中进行下一步处理。

1.2 数据筛选与清洗

剔除非目标药物、重复、ADEs项下为空白的报告。筛选后的ADEs根据《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)的“首选术语”(Preferred Term, PT)进行编码，并按MedDRA 24.0归纳到系统器官分类(System Organ CIass, SOC)中。

1.3 信号挖掘

本研究将采用基于比例失衡四格表(见表1)算法的PRR法和ROR法分别计算其PRR值及卡方值(2)、ROR值及95%的置信区间(95%CI)。上述方法计算简便、灵敏、特异性好、有利于发现早期信号、结果偏倚少，能较好的反映降尿酸药ADEs间的信号强度并进行比对[15]。

表1 比例失衡四格表

2 数据挖掘与分析

2.1 ADEs报告的基本情况

本研究共提取报告：苯溴马隆2 161份、丙磺舒4 819份、别嘌醇47 1075份、非布司他56 000份；经过清洗、筛选后纳入：苯溴马隆225份、丙磺舒613份、别嘌醇51 202份、非布司他7 272份。报告基本信息，如报告上报年份、患者性别、年龄、报告国家、药物在事件中发生的作用等见表2。

表2 降尿酸药不良事件报告的基本情况 %

研究显示[20-21]，苯溴马隆于1960年由法国Labaz公司原创研发，1970年上市，2000年进入我国，2003年始因严重肝毒性，在欧洲(除德国外)大部分国家下架。苯溴马隆虽在国外多个国家撤市且并未获FDA批准[22-23]，但却在我国仍作为一线推荐并持续多年销量第一，因此，我国是苯溴马隆的使用大国，可惜的是我国国人使用FAERS系统上报药品ADEs的情况仍较少，故FAERS系统上报的苯溴马隆相关ADEs的例数较少，仅有225例。

非布司他[24-25]于2009年上市，并以其用药剂量低、频次少、降血尿酸效果好、过敏极少见[26]、轻中度肾功能不全仍可用等优势，受到了医生和患者的热捧，很多患者甚至将其推荐给病友，使得非布司他销售量及占比率迅速提高。回顾表2可知，非布司他相关ADEs上报率于2015年达到峰值，占比21.04%。由于药品相关ADEs当年占比率与其当年使用量及其长期ADEs情况相关，而若前一年药品ADEs上报率过高，便会引起国家、医护工作者、患者的关注，而减少该药的使用。因此，出现2016年ADEs的上报率骤减，而后逐增的现象。再者，2016年后ADEs的上报率逐增还可能与痛风患者人数增加，该药进入医保及其仿制药的出现，价格降低、销售量升高等因素有关。由于2019年2月，FDA再次发布了非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加相关的安全警示，并要求限制非布司他的使用，而后将其降为二线用药，故2020年非布司他相关ADEs占比再次急剧下降。

由表2还可得知，①别嘌醇的ADEs上报率虽为最高，但并不代表其ADEs发生率最高，需结合其使用例数分析。②不管使用的是何种降尿酸药，男性发生ADEs的概率均高于女性，这与痛风患病率男女性别比在2 ∶1～4 ∶1之间有明显的相关性[9]。③本研究按未成年(≤17岁)、青年(18～44岁)、中年(45～64岁)、老年(65～84岁)及高龄老年(≥85岁)分组，可知ADEs的发生率老年>中年>青年>高龄老年/未成年，考虑与高尿酸血症的患病年龄、患者寿命及易发不良事件的年龄段相关。④根据各国降尿酸药ADEs的上报率情况，可知ADEs上报率最高的国家为美国(苯溴马隆除外)，其次是日、德、英、法、加拿大。⑤根据药物在事件发生的作用项下可知：各降尿酸药相关ADEs的发生以伴随作用为主，因相互作用而出现ADEs的占比较少，降尿酸药作为主要怀疑药物上报的占比较作为次要怀疑药物的高。

2.2 ADEs信号累及的器官系统

将经过筛选后的降尿酸药相关ADEs信号进行统计，得2 245个信号，使用 MedDRA 24.0对有信号的PT进行SOC分类(见图1)。本研究根据主SOC对有信号的PT进行分类从而避免PT重复纳入的情况发生。

图1 降尿酸药不良事件的SOC分布

由图1可知：①降尿酸药ADEs信号数以别嘌醇为首达1 586种，其次为非布司他，并且这些药物的信号类型与其ADEs上报率成正相关。②关于降尿酸药的SOC分布，以各类检验检查指标的异常为主，其次是血管相关疾病、胃肠系统疾病、感染及侵袭类疾病、心脏相关疾病、血液和淋巴系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病。③无论何种降尿酸药，其信号数最多的SOC项均为检验检查指标的异常。④对于苯溴马隆来说，世界最为关注的肝功能损害方面的信号数较少(见表3)，其与我国药品不良事件监测网中2004—2013年收集的28例(占5.25%)苯溴马隆肝毒性ADEs报告(14例肝功能异常、9例肝细胞损害，2例肝酶升高、2例肝炎、2例谷丙转氨酶升高、1例谷草转氨酶升高、1例肝区疼痛)的表现相似。⑤对于别嘌醇来说，世界最为关心的皮肤ADEs方面的信号有67个，共3 333例，表现为斑疹、丘疹、水疱疹、多形红斑、急性广泛性皮疹性脓疱病、皮肤脱屑、表皮剥脱、皮肤坏死等。⑥对于非布司他来说，心脏ADEs方面的信号为35个，共928例，表现为心动过缓、房颤、心律失常、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心功能障碍类疾病。

表3 苯溴马隆肝损害相关PT的检测结果

2.3 频数前50的降尿酸药ADEs重叠情况的检测结果

由于降尿酸药相关ADEs几乎涉及了所有SOC，单个SOC项下的PT数多，故本研究无法将所收集的4种降尿酸药的全部PT在此一一展现。因此，本文拟展现各降尿酸药频数最多的前50 PT的重叠情况，以分析4种降尿酸药相关ADEs的异同(见表4)。

表4 各降尿酸药频数前50PT的重叠情况的检测结果

根据表4可知：①对于肝损害方面(肝功能异常，谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高)，非布司他与其对应PT的相关性比苯溴马隆强，后者又比别嘌醇强。②对于皮肤ADEs之多形红斑中，药物与其ADEs的信号强度：苯溴马隆>丙磺舒>别嘌醇>非布司他。③对于心脏相关疾病方面，非布司他与心力衰竭的关联强度较别嘌醇强，而在与心律失常的关联强度较别嘌醇弱。④对于肾脏及泌尿系统疾病方面，抑制尿酸生成药(别嘌醇与非布司他)相关ADEs的信号强度较促尿酸排泄药(苯溴马隆与丙磺舒)强并且上报率更高，该现象的原因是：说明书明确指出肾功能不全者应限制甚至禁止使用促尿酸排泄药，从而避免了相关ADEs的发生，而并非抑制尿酸生成药更容易导致肾损害。

2.4 全部PT及前7 SOC项下 ADEs的重叠情况

图2A展现的是各降尿酸药全部PT重叠情况的Upset图，图2B-H是按照2.2得知的PT数最多的前7系统的重叠情况绘制得的Upset图，可形象地展现4种降尿酸药在全部SOC以及某个特定SOC中相关ADEs类型的重叠情况。其中，苯溴马隆为粉色，丙磺舒为绿色，别嘌醇为蓝色，非布司他为紫色。左上角的韦恩图中，圆圈的大小表示药物的阳性ADEs数目多少(同一张图才有可比性，如A与B无可比性)，圆圈交叉重叠区域表示药物间阳性ADEs的重合情况。同理地，左下角的彩色柱状图与各圆圈相对应。右下方点与点之间的连线代表各药物之间的交叉区域，右上的柱状图代表对应药物区域的阳性ADEs数目。

注：A 全部SOC；B 检验检查指标异常；C 血管相关疾病；D 胃肠系统疾病；E 感染及侵袭类疾病；F 心脏相关疾病；G 血液和淋巴系统疾病；H 肾脏及泌尿系统疾病

由图2可知：①别嘌醇与非布司他相关ADEs的相似度最大，并且别嘌醇各系统的PT类型几乎能覆盖其余三种降尿酸药。②苯溴马隆与丙磺舒在血管相关疾病与感染及侵袭类疾病方面几乎无重叠，由苯溴马隆与丙磺舒全部PT的重叠情况知，其信号类型相似度较小。

3 讨论

3.1 苯溴马隆

无论是FAERS数据库挖掘还是我国不良反应监测网所报导的，均表明了苯溴马隆可致肝功能损害，但是是否与日本20年前个案报导的致死性爆发性肝损伤、爆发性肝炎、肝功能衰竭等严重肝毒性相关，目前暂未明确，至少在苯溴马隆作为一线用药且曾持续多年销量第一的我国暂未报导。再者，在2014年底我国食药监对苯溴马隆的风险效益评估中，也认为其在我国治疗痛风或高尿酸血症的获益大于风险。并且，表4也表明了肝功能损害方面的ADEs并非苯溴马隆所特有的，苯溴马隆甚至在肝损方面的ADEs关联强度上弱于非布司他。

因此，对于长期应用苯溴马隆来控制尿酸水平的患者，也无需太过担忧，但也要重视相关ADEs发生的可能性，故在应用时，应从小剂量开始，治疗期间需大量饮水(不得少于1.5～2升)，酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂碱化尿液(尿液pH为6.5～6.8为宜)，定期复查肝功能，避免合用其他肝毒性药物。用药期间，如有不适，请及时就医，避免自行停药。

3.2 丙磺舒

由于丙磺舒在我国并非一线用药，并因其用药次数多、患者依从性较差、相互作用多、对患者肾功能的要求较高等情况，而在我国较少应用[27]。但也应了解相关用药事项：老年人、肝功能不全、消化性溃疡(包括既往史)不宜使用；磺胺过敏、肾功能不全、肿瘤患者禁用；避免合用水杨酸类药物；服药期间大量饮水(日2.5升左右)并同服碱化尿液的药物(尿液pH为6.0～6.5为宜)。

3.3 别嘌醇

由于别嘌醇价廉、高效、耐受性好而被各国推荐为一线用药，但其也会引起致死性的ADEs，即严重的皮肤不良事件。据我国药品不良事件监测网2012年收集的485例别嘌醇ADEs中，严重ADEs便占140例，并且以皮肤及其附件损害为首。2013年，我国药品不良事件信息发布了别嘌醇可致重症药疹的警示。此外，其药品说明书添加了皮肤损害方面(剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多形红斑型药疹、药物超敏综合征等)的黑框警示。故我们应足够重视此类ADEs事件的潜在发生风险。

研究显示[28]，别嘌醇严重皮肤ADEs的发生与HLA-B*58:01有关，并且在亚洲人(包括汉族和泰国后裔)和患有3期或更严重慢性肾病的韩国人中阳性率较高[29]。因此，国人在使用别嘌醇前，应先进行HLA-B*58 ∶01基因检测，阴性者方可用此药。若在使用期间，出现皮疹，应及时到医院就医；若为严重皮肤ADEs，应尽快予以“葡萄糖酸钙注射液”或“地塞米松磷酸钠注射液”或“复方倍他米松注射液”抗过敏，“多烯磷脂酰胆碱胶囊”护肝治疗。

3.4 非布司他

各国纷纷将非布司他降为降尿酸的二线用药，而我国仍将其作为一线推荐，考虑的是目前暂无亚裔人群心源性猝死增加的数据。但是，对于缺血性心脏病或充血性心力衰竭患者的降尿酸治疗，各大指南均较为统一，即不推荐应用非布司他作为治疗。由于非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险，因此，医生在开具处方时，应向患者告知：服药阶段需留意胸痛、气短、头晕/晕厥、心跳加快/不规则、说话困难、身体单侧麻木或虚弱、视力突然模糊、突发性剧烈头痛等情况，如有不适，需及时就医。

3.5 总结

虽降尿酸药ADEs较多，涉及的器官系统较广，个别ADEs还较重甚至致命，但对于有指征降尿酸治疗且非药物治疗无效时仍不采取药物措施者，就会有更多尿酸盐晶体随血液系统沉积到各个器官系统，引起一系列严重并发症。因此，降尿酸治疗需进行风险效益评估，一旦有指征用药便应长期规律服用，以使血尿酸控制在合适范围内，切勿因降尿酸药相关ADEs而拒绝药物治疗，甚至随意停药。

3.6 展望

希望广大医务人员、专家通过研读此文，能够充分了解降尿酸药可能引起的ADEs，尤其是严重ADEs，以及不同降尿酸药ADEs的异同。药品相关生产部门能够加强上市后监测，尽快完善且及时更新药品说明书安全性信息相关内容，同时做好用药宣讲及培训，协助临床合理用药，促进用药安全。