心通口服液联合瑞舒伐他汀对射血分数保留心力衰竭病人血清可溶性ST2和白细胞介素-33水平的影响

王文静，王晓玥，王雅坤

射血分数保留心力衰竭(HFpEF)是左室舒张末期发生的心力衰竭，具有心力衰竭的症状体征，且该病年死亡率已超过20%[1]。有研究显示，HFpEF发生率占症状性心力衰竭病人的40%～71%[2]。目前，临床治疗HFpEF主要进行血压和心率的控制、缓解肺充血及外周水肿、改善心肌缺血缺氧等，仍缺乏明确、有效的药物治疗方案[3-4]。HFpEF在中医学属“心悸”“胸痹”等范畴，辨证为本虚标实之证，以气虚、阴虚、阳虚为本，痰饮、血瘀为标，病机为气血失和，气虚而致血行无力，血液痰饮瘀阻脉络，引发本病[3]。心通口服液具有益气活血、化痰通络之功效，临床主治气阴两虚、痰瘀痹阻所致的胸痹，症见心痛、胸闷、气短、恶心呕吐、纳呆及冠心病心绞痛见上述证候的病人[5]。陈其军等[5]研究显示，心通口服液治疗心肌梗死后心力衰竭气虚痰瘀互阻证，可有效控制病人临床症状，减轻炎症反应和心肌损伤程度，改善心功能，减少主要不良心血管事件发生，提高运动耐量和生活质量。本研究观察心通口服液联合瑞舒伐他汀治疗HFpEF的临床疗效，并探讨其可能作用机制，为该病的临床用药提供更多借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月—2020年2月我院收治的HFpEF病人88例，按随机数字法分为对照组和观察组。对照组44例，男29例，女15例；年龄49～68(62.47±8.15)岁；心力衰竭病程3～8(5.73±0.82)年；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级[6]：Ⅱ级33例，Ⅲ级11例。观察组44例，男26例，女18例；年龄52～70(63.01±9.97)岁；心力衰竭病程2.5～8.5(5.94±0.90)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级31例，Ⅲ级13例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》[7]中HFpEF的诊断标准；NYHA心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级；对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并肺源性心脏病、心肌炎、风湿性心脏病、心脏瓣膜病及先天性心脏病；对所用药物过敏；伴有严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤等疾病；心力衰竭危及生命；同时参与其他临床试验。

1.3 治疗方法 基础治疗：给予吸氧、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂及抗心律失常等西医常规治疗。对照组：给予瑞舒伐他汀钙片(阿斯利康制药有限公司生产，批准文号J20090091)治疗，每次10 mg，每日1次，晚餐时服用。观察组：在对照组基础上给予心通口服液(鲁南厚普制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z10920014)治疗，每次20mL，每日2次口服。两组疗程均为4周。

1.4 观察指标 ①6 min步行试验(6MWT)：要求病人在平直走廊里以尽可能快的速度行走，测量6 min步行的最大距离[6]。②血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平：晨起空腹状态下采集静脉血约3 mL，置于肝素抗凝剂试管中，以3 000 r/min离心10 min，分离血浆，保存于-70 ℃冰箱待测，采取酶联免疫荧光法检测。③超声心动图指标：采用超声心动图仪测量左室质量指数(LVMI)、左房容积指数(LAVI)、左室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期及舒张晚期流速峰值比值(E/A)。④血清可溶性基质裂解素2(sST2)和白细胞介素(IL)-33水平：晨起空腹下采集静脉血约3 mL，3 000 r/min离心10 min取血清，保存于-70 ℃冰箱待测，采取酶联免疫吸附法测定。

1.5 疗效评定标准 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]评定，显效：NYHA分级提高2级及以上，或心力衰竭基本得到控制；有效：NYHA分级提高1级，但不及2级；无效：NYHA分级提高<1级。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组6MWT和血浆NT-proBNP水平比较 治疗前，两组6MWT和血浆NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组6MWT延长，血浆NT-proBNP水平降低，且观察组6MWT长于对照组，血浆NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 两组6MWT和血浆NT-proBNP水平比较(±s)

2.2 两组超声心动图指标比较 治疗前，两组LVMI、LAVI、LVEF、E/A比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVMI、LAVI降低，LVEF、E/A升高，且观察组LVMI、LAVI、LVEF、E/A均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组超声心动图指标比较(±s)

2.3 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(90.91%与70.45%，P=0.031)。详见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组血清sST2和IL-33水平比较 治疗前，两组血清sST2和IL-33水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清sST2和IL-33水平均下降，且观察组血清sST2和IL-33水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 两组血清sST2和IL-33水平比较(±s) 单位：ng/mL

3 讨 论

HFpEF病机复杂，与心肌缺血、冠状动脉粥样硬化、心肌肥厚等所致心肌顺应性降低及心室松弛功能障碍等有关[9]。临床指南推荐使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等治疗，以求控制病因和缓解症状，但难以改善心脏重构及降低临床终点[7]。瑞舒伐他汀通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，抑制肝胆固醇合成，调节低密度脂蛋白受体基因的表达形式及活性，降低血中低密度脂蛋白胆固醇水平，减轻心室重构，有助于心脏功能的恢复[10]。本研究采用利尿、降压等常规措施联合瑞舒伐他汀治疗，在改善HFpEF病人症状体征及心功能等方面取得一定效果。

中医认为，HFpEF病位在心，与肺、肾、脾等有关，病因复杂，病机庞杂，多因气虚而起，累及阴血，致气阴两虚，阴血耗伤不能荣养血脉[11]。病人或饮食劳倦、久病耗伤气血津液，抑或年老体虚，心脉气血虚损，或失治误治，耗气伤阴，气为血之帅，心主血脉，血脉失养，心气耗伤，气血相互荣养失和，以致阴血亏虚，阴血虚少，滋养濡润血脉无力，心脉失养，因而发为心力衰竭[12]。气为血之帅，维持血液正常运行，气虚则运行推动无力，则水液内停，聚而成痰饮，加重血液运行阻滞，又使水液代谢受阻，形成恶性循环，气虚-血瘀-痰饮是心力衰竭的病变规律[12]。因此，中医治疗当以益气养阴、活血化瘀、祛痰通络为主。

心通口服液是由黄芪、党参、麦冬、何首乌、淫羊藿、葛根、当归、丹参、皂角刺、海藻、昆布、牡蛎、枳实组成。其中黄芪补气升阳、利水排毒；党参健脾益气；麦冬养阴生津、润肺清心；何首乌养血滋阴、化浊降脂；淫羊藿补肾助阳，以温养心火；葛根升举阳气、通经活络；皂角刺活血消肿；海藻、昆布化痰软坚；当归、丹参活血化瘀、通络止痛；枳实破气消积、化痰散结；全方合用，发挥益气养阴、活血化瘀、祛痰通络的功效。本研究结果显示，治疗后，观察组6MWT长于对照组，血浆NT-proBNP水平低于对照组；治疗后观察组LVMI、LAVI低于对照组，LVEF、E/A高于对照组；观察组总有效率高于对照组。提示心通口服液联合瑞舒伐他汀治疗HFpEF疗效显著。

心肌顺应性降低是HFpEF的主要病理表现，病人左室舒张期主动充盈受损，引起左室舒张末压增高，肺循环瘀血，导致心搏量减少[13-14]。sST2是白细胞介素-1受体家族成员，可反映心脏压力负荷过载，心脏重构等病理进程，在心肌细胞、成纤维细胞负荷发生或心力衰竭释放增加[15]。sST2可竞争性抑制配体型ST2结合IL-33，从而对信号转导通路起到抑制效应，促进心肌肥厚、纤维化及心肌重构的发生，加快心室功能障碍进程[16]。罗年桑等[17]研究显示，HFpEF病人血清IL-33及sST2水平均高于健康体检人群，血清sST2是辅助诊断HFpEF的有效指标之一，且血清sST2联合IL-33能提高HFpEF的诊断效能。刘素阁等[18]研究显示，血浆sST2水平与慢性心力衰竭严重程度相关，阿托伐他汀能降低慢性心力衰竭病人血浆sST2水平，从而改善心功能。本研究结果显示，治疗后，观察组血清sST2和IL-33水平低于对照组，提示在瑞舒伐他汀治疗基础上联合心通口服液可进一步降低HFpEF病人血中sST2和IL-33水平，以改善心功能。

综上所述，心通口服液联合瑞舒伐他汀治疗HFpEF疗效显著，可有效下调病人血清sST2和IL-33水平。但本研究缺乏长期随访，未分析心通口服液联合瑞舒伐他汀对HFpEF病人主要不良心血管事件、全因死亡等临床终点的影响。