临床试验远程数据监查系统的构建与实施*

刘灵晔，李 娟**，戴 建，王 健，束 睿，鲁 萌，朱静静

1 南京大学医学院附属鼓楼医院 国家药物临床试验机构，南京 210008；2 南京大学医学院附属鼓楼医院 科技处，南京 210008

药物临床试验是在人体（受试者或健康志愿者）中进行的，以评价药物的疗效和安全性为目的的系统性研究[1]。药物临床试验质量是评价药物有效性及安全性的前提和基础[2]。随着国家对新药创新研发的鼓励政策的不断强化，我国新药临床试验需求在迅速增加，同时，《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等一系列相关法律法规的更新和指导原则的完善，也对药物临床试验质量管理提出了更高的要求。

临床试验的监查是指监督临床试验的进展，保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告的行动。监查工作需涵盖临床试验的全流程，而监查的顺利实施是保证试验过程规范、质量可靠的重要环节[3]。在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情期间，过于依赖监查员进行现场监查的传统监查模式暴露了许多弊端，不仅浪费了大量的人力物力和医疗资源，增加了临床试验工作人员的暴露风险，而且一些疫情地区机构暂停接待监查人员，无法开展现场监查，不能及时发现和反馈临床试验实施过程中的问题，增加了违背方案等问题的发生，严重影响了临床试验进度和质量[4]。对此，临床试验监查的数字化、远程化和智能化为特殊情况下临床试验的实施带来了机遇。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品监管局(EMA)以及国际合作研究组织行业协会（ACRO)均发布了疫情下临床试验和远程监查的指导原则[5-7]，国家药品监督管理局也在2020 年7 月发布了 《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，内中特别指出：“随着临床试验电子化系统中远程监查和数据管理系统建设的逐渐成熟，疫情期间可采用中心化监查和远程监查相结合的数字化技术来开展药物临床试验”[8]。远程监查，即通过电子化数据采集系统以及相关业务操作平台动态监测临床试验实施情况，进行质量管理[9]。远程监查作为现场监查的补充，既可以达到临床试验管理的目的、减少临床试验相关人员的流动，同时又降低疾病传播风险，让现场监查更有目的性且更加高效[10]。

信息化技术是远程监查实施的基础[11]。尽管医院的信息化已经进行很长时间，但临床试验领域的信息化一直滞后于其他领域[12]。目前国内一些临床试验机构陆续建立并开放远程监查平台[13，14]，尤其在此次疫情期间发挥了重要作用。南京大学医学院附属鼓楼医院药物临床试验机构一直致力于临床试验管理模式的探索与创新，目前已构建临床试验运行管理系统、伦理审查系统、受试者诊疗系统、药物管理系统等多个信息化管理系统，基本实现了临床试验全流程电子化管理，面对疫情常态化的新背景与国内外对于监查模式的新要求，本院积极应对挑战，构建了药物临床试验远程数据监查系统，保证了临床试验的顺利开展。

1 本院原临床试验监查模式及存在问题

南京大学医学院附属鼓楼医院是一所大型研究型综合性三级甲等医院，目前已备案包括Ⅰ期临床试验研究室在内的16 个药物临床试验专业，备案主要研究者PI 共67 位，在研项目已近300 项。随着项目量的逐年剧增，监查工作的开展和机构对监查员的监管都面临很大挑战[15]：①受试者隐私和医院数据不安全：监查工作需要研究者的积极配合，进行如数据溯源、核对原始医疗数据等工作，由于临床工作任务的繁重，研究者不能及时陪同，可能会存在研究者账号外泄问题，导致受试者隐私泄露和医院数据外泄风险。②医院的医院信息系统（HIS）、实验室信息管理系统（LIS）、医学影像信息系统（PACS）、门诊病历系统等院内医疗数据未实行集成共享，在溯源受试者临床试验数据时，需频繁登录多个系统，增加了溯源难度和人为风险：在筛选受试者时，由于受试者自述不清或刻意隐瞒，研究者未能及时溯源多个相关系统，导致病史收集不全或遗漏关键病史，纳入了不符合方案入排标准的受试者等；受试者入组前以及试验过程中，漏记了合并用药或开具了禁用药物；受试者因为发生不良事件或严重不良事件就诊或住院时，研究者未能及时发现并错过上报严重不良事件的最佳时间；对于电子病历或合并用药的溯源只能去信息科求助，流程繁琐且不能及时得到反馈等。③对于大部分原始资料，临床试验监查员（CRA）和试验协调员（CRC）只能在现场监查的时候才能审核，且监查时涉及大量纸质资料的查阅整理，效率低下，在发生特殊情况时，监查员和协调员不能及时到达现场，无法开展工作。

基于上述问题，建立一个以机构办公室为中心的临床试验远程数据监查系统，实现医院内部各个系统之间的电子数据集成、共享，改善临床试验现场监查效率低下的模式，节约资源，提高信息流转的效率，有效保障临床试验数据的安全，保证试验数据可溯源的一体化系统非常必要[16]。

2 临床试验远程数据监查系统的设计和应用

2.1 系统设计思路

从临床试验数据监查的实际需求出发，本系统应与HIS、LIS、PACS 等院内医疗数据系统相连接，应具有界面友好、操作简洁、分析方便、实用性强的特点，提供临床试验数据搜索、集成和应用功能，及时互联且信息共享，以2020 版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）为标准，保证临床试验数据采集的真实性、及时性、可追溯性，强化数据监查过程质量管理。为应对临床试验各方面数据监查需求，应设定包括机构管理员、研究者、CRC、CRA、质控人员在内的不同角色权限，而不同角色权限配置不同功能模块，包括系统管理模块、试验项目管理模块以及远程监查平台三大管理模块，各模块下设子模块（见图1）。此外，为保证医院数据安全、保护受试者隐私，还需设计系统操作日志留痕功能以及人员账号授权审核功能。

图1 临床试验远程数据监查系统功能结构图

2.2 系统开发过程

第一，根据临床试验监查需要明确系统基本功能；第二，确定系统流程，多样化配置临床试验不同需求设计的目的和任务；第三，应符合GCP 以及其他药物临床试验相关法规的要求，并验证系统数据的易读性、准确性、完整性和一致性等；第四，逐步应用到实际项目监查过程中，收集相关人员的反馈信息，再做进一步完善；第五，制定标准操作规程，及时培训相关人员。

2.3 系统的功能与应用

临床试验远程数据监查系统以患者主索引（EMPI）为主线，借助远程虚拟专用网络（VPN）技术，其过程无需人工干预处理，可实时自动同步院内医疗数据，实现受试者数据的汇集、检索、全景展示功能。针对临床试验不同角色的需要，设置不同权限功能，满足如院内质控、患者溯源、监查稽查等不同场景下的数据核查需求。由医院信息科提供院内系统接口访问权限，在保证过程规范可溯的同时，也保障了数据安全与受试者隐私安全。

临床试验远程数据监查系统安全架构体系如图2 所示。

图2 临床试验远程数据监查系统安全架构体系

2.3.1 账号配制功能系统设置机构管理员、研究者、CRC、CRA、质控人员等5 种账号角色，各角色配置权限如表1 所示：机构管理员负责配置账号以及审核项目和角色申请，但不能对项目和受试者进行修改；研究者和CRC 负责添加项目和标记受试者；CRA 与质控人员没有任何编辑权限，仅能查看已授权项目信息和受试者信息；所有角色均不能对受试者原始医疗数据进行修改编辑，针对角色需求授权不同操作日志的查看权限。

表1 临床试验远程数据监查系统不同角色权限

2.3.2 项目申请及账号申请功能系统支持院内及院外环境下的账号申请，临床试验相关人员通过手机号码申请账号，填写包括身份证号码、单位名称、申请角色等相关个人信息，同时上传个人简历和GCP 证书。机构管理员负责审核账号申请，其个人信息及资料可随时进行查看。账号审核通过后，由授权研究者和CRC 进行项目申请，填写项目基本信息，同时提供授权分工表或项目委派函，待机构管理员审核后，CRA 可通过上传项目委派函申请加入已授权项目。质控人员，包括项目质控员、科室质控员、第三方稽查人员等账号由机构管理员添加。此外，针对项目内授权人员变更的情况，机构管理员可单独标记项目内账号状态，对标记为禁用的账号不可再查阅项目内数据，充分保护了受试者的隐私及医院数据的安全。

2.3.3 受试者信息查看功能系统支持通过受试者唯一身份信息，即身份证号码进行检索。研究者或CRC 通过身份证号码检索受试者后，系统将集成展示包括不同院区、不同诊区、不同门诊或住院号在内的所有医疗数据，数据范围包括病历文书、医嘱处方、检查检验、影像图像、手术护理等院内所有医疗数据。因系统直接与HIS 等院内医疗数据系统对接，故各平台数据修改记录均会同时显示在本系统中，保证了受试者信息数据的及时、完整、可溯。研究者通过及时查看受试者的信息：①可以及时查阅受试者病史及既往诊疗信息，避免入组不符合要求的受试者。②可以及时核对受试者检查检验报告以及门急诊、住院信息，避免不良事件和严重不良事件的漏记。③可以及时检查受试者医嘱处方，避免合并用药的漏记和及时发现受试者服用禁药等违反方案的操作。④CRC 可根据原始记录及时填写电子数据采集系统（EDC），免除大量纸质资料的整理；CRA 也可以及时进行溯源监查，避免调研信息科等辅助科室数据，提高监查效率，减少监查时间。

2.3.4 项目下信息展示功能系统支持项目有列表显示和具体内容展示功能，项目列表可搜索、筛选和导出，项目具体内容可显示包括项目基本信息、CRA 监查记录、项目组成员列表、受试者列表、项目组成员操作日志等模块，在不同账号权限下展示的项目内模块内容不同。系统支持机构管理员账号标记项目状态，包括在研、锁库、结题三种状态。项目默认标记为在研状态，授权研究者和CRC 可添加受试者；锁库状态的项目不可再添加受试者，但授权人员仍可以查阅受试者信息；结题状态项目下所有账号均不可再次查阅受试者和项目信息。

2.3.5 远程监查功能根据临床试验监查需要，在保证网络和数据安全、数据不出院的情况下，本系统支持拓展并开通远程监查功能。远程监查功能由机构管理员审核开通，开通后的人员账号即可通过非院内环境、接入临床试验远程数据监查系统的数据集成平台，在线完成项目流程管理及监查工作，监查痕迹可以追溯。远程监查的优势：①可以减少现场监查的次数，从而节约了大量的资源和成本。②使现场监查更有目的性，可以大大提高现场监查效率，更及时更科学地调整现场监查时间和频率。③可对试验过程进行持续实时监控，及时了解监查员、试验管理人员需要关注的问题，如入组拖延、数据录入不完整、异常不良事件发生率等，再结合现场监查访视收集的特定信息，对出现多的问题及时汇总，加强相应管理，提高整体试验质量。

2.4 系统数据和隐私保护

临床试验远程数据监查系统实现了院内数据的院外集成和查阅功能。为保护医院数据、项目数据以及受试者隐私，该系统建立了外部和内部的各种防护措施。

2.4.1 外部防护系统数据储存在医院信息科服务器中，服务器部署在该科机房内，并由其负责系统维护和安全监督管理，通过网络层、数据访问层、访问入口层作三层防护，保护内外网信息交互安全；系统终端登录需人脸识别，保证用户登录认证安全；每台电脑终端登录后，以电脑唯一局域网地址（MAC）备案，后台可查阅；系统自动识别异常时间、异常地点登录并报警，防止账号盗用。

2.4.2 内部防护系统提供授权操作和工作日志，临床试验机构办公室负责系统信息管理，所有的操作者均需线上签署保密协议，并得到机构授权开通权限，才能在系统中看到数据信息；项目以及账号内所有页面显示均携带水印，水印信息包括账户、时间、医院名称等信息，预防拍照、截屏导致的数据泄露，并追溯到泄露账号和时间；所有的操作均有留痕，系统管理员可查阅所有账号操作日志，最大可能地保护了受试者隐私和项目信息；系统平台内临床试验项目与监查人员账号独立关联，监查痕迹可追溯，并对受试者信息作脱敏化处理，实现临床试验数据隔离与安全保护。

2.5 系统优化与更新的思考

目前国内多家医院已经进行了远程监查系统的尝试，本院临床试验远程数据监查系统也于2020年正式构建完成，在经过3 个新启动项目的应用后逐步拓展到所有在研项目的应用；但在具体实施中还存在一些关键难点，如系统仅展示医疗系统数据，而未收集临床试验中受试者非电子数据等纸质资料。针对线上监查无法进行百分之百数据核查的问题，本系统更新提供了受试者文件夹、补充上传功能，通过人工脱敏后上传，数据均为核证副本，不会对本源数据造成影响。此功能为远程监查提供更完善的数据源，建立完整临床试验数据集。同时，人工上传涉及大量人为操作，虽然配备了高速扫描设备，解决了时间效率问题，但是仍可能存在误传、重复上传等问题，如能利用系统自动扫描识别受试者信息，进行一致性核对后智能脱敏，将很大程度解决上述人工差错，这是系统未来优化完善的一个重点。此外，利用系统信息化手段，扩展数据统计比较功能，如自动绘制试验期间每位受试者的实验室检查趋势图，使项目安全性数据更直观，这也是系统进一步可以继续拓展的方向。

利用系统达到临床试验机构信息化全流程管理，在分别实现远程立项、远程启动、远程监查等功能基础上，实现各系统的续惯，这是实施远程智能化临床试验的基础，是未来机构信息化的发展方向和必然趋势[17]。

3 结语

临床试验信息化是一项长期性、循环性、基础性的工作。国家药监局药品审评中心在2022 年1月21 日发布的 《药物临床试验中心化监查统计指导原则（试行）》中提出：“中心化监查是指由申办者或其代表使用累积的数据，及时地对试验质量进行远程评估。”国际协调会（ICH）版GCP E6（R2）和2020 版GCP 均明确提出，申办者应采用系统的、基于风险的方式对临床试验进行监查，在不同情况下可考虑采取不同的监查策略，并强调了中心化监查的优势。通过信息化的方式，实现高效且动态化的远程监查，是实现中心化监查的基础和必然条件[18]。做好远程监查，除了机构内部需要建立起有关远程监查的标准操作程序之外，申办方还需要制定合理的监查计划和风险评估，更有赖于国家对于远程监查信息化相关法律法规的完善，包括系统的安全性和数据性验证要求。

总之，临床试验远程数据监查系统的建立，不仅能保障数据监查的安全与合规，提高监查效率，同时保护受试者的隐私安全，减少误纳，降低项目的出错率，从远程监查、稽查逐步实现远程核查，为推动我国新药研发速度助力。