地舒单抗治疗绝经后妇女骨质疏松的快速卫生技术评估

陈 月，王 鹏，李理总，黄 琳，张海英

北京大学人民医院 药剂科，北京 100044

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是利用循证医学和卫生经济学的方法，对卫生技术的技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价，为卫生、医保决策者及医药卫生人员提供合理选择卫生技术的科学信息和循证依据[1]。HTA 作为一种快速决策工具，通过简化HTA/系统评价方法和流程，快速达到上述获益目标。

地舒单抗是目前唯一上市的RANKL 抑制剂，2010 年首次在欧盟上市，并被批准用于治疗骨折高风险的绝经后女性和男性骨质疏松症，2020 年6 月在我国获批上市，2021 年3月纳入国家医保报销。

《围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识》[2]选择推荐美国内分泌学会《ENDO 绝经后女性骨质疏松症的药物治疗临床实践指南》：骨折风险高的绝经后女性，初始治疗可选用双膦酸盐类、破骨细胞分化因子抑制剂（地诺单抗）或特立帕肽，以上药品不能耐受或者不易获得，也可应用选择性雌激素受体调节剂、降钙素等。

有研究结果显示，地舒单抗可增加骨密度，降低骨折的风险；但也有研究持相反的结论。地舒单抗作为进入国内市场不久的RANKL 抑制剂，为骨质疏松症的治疗提供了一种新的 “武器”。我国临床工作者对地舒单抗的应用经验尚不多，对其进行快速卫生技术评估能够帮助临床和决策者提供该品臧否的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准研究对象为绝经后骨质疏松患者;干预措施为地舒单抗，对照措施为安慰剂或其他抗骨质疏松药治疗；结局指标：有效性结局指标为骨折、骨密度，安全性结局指标为不良反应、因不良反应中止用药、严重不良反应、严重感染与恶性肿瘤风险；文献类型为HTA 报告、系统评价（systematicreview，SR）/荟萃分析（Meta 分析）和经济学研究。

1.1.2 排除标准数据不完整或无法获取全文数据的文献;动物实验、综述等文献。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library 等 英文数据库和中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献，同时检索国内外HTA 机构官方网站，并回溯纳入文献的参考文献。以 “地舒单抗”、“denosumab”、“骨质疏松”、“Osteoporosis”作为关键词进行全文检索或者主题检索，必要时限定文献类型，检索起止时间为建库至2021 年5 月31 日。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由2 位研究者严格按照纳入、排除标准独立完成文献检索、筛选、文献质量评价和资料提取，然后交叉核对，如遇分歧则讨论解决或咨询第3 位评价者。资料提取的主要内容包括：研究基本信息（作者、文献年份）、研究设计类型、纳入研究数、病例数、患者类型、药物治疗方案（干预措施、对照措施）、结局指标、研究结果和结论等。对于HTA 报告，采用国际卫生技术评估机构网络INAHTA 制定的 “HTA checklist”评价其质量；对于SR/Meta 分析，采用AMSTAR 量表评价其质量；对于经济学研究，采用CHEERS 量表（consolidated healtheconomic evaluation reporting standards）评价其质量。

1.4 数据分析

采用描述性分析方法对研究结论进行定性汇总分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

对数据库检索共纳入文献3502 篇，除阅读文献标题和摘要进行初筛，初筛得到112 篇文献。进一步获取全文进行复筛，最终纳入系统评价／Meta 分析7 篇，经济学研究7 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的7 篇系统评价为英文文献[3-9]，其中5 篇是中国学者的研究[3，4，6-8]；5 篇将双膦酸盐作为对照，2 篇网状Meta 分析。系统评价/Meta 分析的基本特征见表1。文献总体质量良好。

表1 纳入文献的SR/Meta 分析的基本特征及质量评价

纳入7 篇经济学研究[10－16]，分别来自加拿大、意大利、西班牙、日本、美国、澳大利亚，发表年限为2009～2021 年，均采用马尔可夫模型，研究角度包括全社会角度、医疗服务体系和支付方，对照措施主要为双膦酸盐类药物。纳入文献的基本特征见表2。文献总体质量良好。

表2 纳入文献的经济学研究的基本特征

3 关于地舒单抗和对照药物的有效性、安全性、经济性指标比较

3.1 骨折风险

有4 篇文献[3，7-9]结果显示，与双膦酸盐等对照药相比，在骨折风险上，无显著性差异。有1 篇文献[4]结果显示，在预防椎体骨折方面，依替膦酸优于地舒单抗（OR=0.72；95%CI：0.32～1.4；P＜0.05），唑来膦酸优于地舒单抗（OR=088；95%CI：0.54～1.4；P＜0.05）；有1 篇文献[5]结果显示，在预防椎体骨折方面地舒单抗优于雷奈酸锶、雷洛昔芬、阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠；有1 篇文献[6]结果显示，在减少椎骨骨折方面地舒单抗优于阿仑膦酸钠（OR=1.67；95%CI：1.06～2.67；P＜0.05），地舒单抗优于利塞膦酸钠（OR=1.84；95%CI：1.16～2.92；P＜0.05）；有1 篇文献[5]结果显示，在降低腕骨骨折方面地舒单抗优于依替膦酸钠（RR=0.004；95%CI：0.00～1.2）。

3.2 骨密度情况

有3 篇文献[3，8，9]结果显示，与双膦酸盐等对照药相比，在增加骨密度方面，地舒单抗优于双膦酸盐类药物（P<0.05）。地舒单抗治疗组[3]在全髋关节骨密度变化（MD=1.05%；95%CI：0.85～1.26；P=0.000）、股骨颈骨密度变化（WMD=1.06%；95%CI：0.79～1.32；P=0.000）、腰椎骨密度变化（WMD=1.55%；95%CI：1.09～2.02；P=0.000）、三分之一桡骨骨密度变化（WMD=0.83%；95%CI：0.34～1.31；P=0.000）均显著增加。

3.3 安全性情况

与双膦酸盐对照药相比，有5 篇文献[3，4，7-9]结果显示，在不良反应发生方面无显著性差异。有2 篇文献[3，9]结果显示，因不良反应而中止服用药物方面无显著性差异。有4 篇文献[4，7-9]结果显示，严重不良事件方面无显著性差异。有3 篇文献[7-9]结果显示，肿瘤与死亡数量方面无显著性差异。有2篇文献[7，8]结果显示，感染方面无显著性差异。

3.4 经济学评价

纳入的7 篇文献，1 篇来自加拿大，1 篇来自意大利，2 篇来自日本，1 篇来自美国，1 篇来自西班牙，1 篇来自澳大利亚。有5 篇研究[12-16]认为，地舒单抗更具有成本效果优势。日本的研究[16]表明，意愿支付值为US$50，000，与阿仑膦酸钠相比，地舒单抗更具有成本效果优势，ICER=US$40，241；美国的研究[13]表明，意愿支付值为$100，000，与阿仑膦酸钠相比，地舒单抗更具有成本效果优势，ICER=US$16，888；澳大利亚[14]的研究表明，意愿支付值为AUD$100，000，与阿仑膦酸钠相比，地舒单抗更具有成本效果优势，ICER=AUD$246，749。加拿大于2019 年[10]的研究显示，当意愿支付值在CAN$3751～66，285 时，阿仑膦酸钠更具有成本效果优势，意愿支付值大于CAN$1，290，000 时，地舒单抗更具有成本效果优势；当意大利[11]的研究显示，阿仑膦酸泡腾片更具有成本效果优势；加拿大[10]于2017 年对70～74 岁的绝经期后骨质疏松女性的研究显示，当意愿支付值为CAN$50，000 时，阿仑膦酸更具有成本效果优势。

4 讨论

地舒单抗在欧盟和美国5 个方面获批适应症，分别为：①治疗高骨折风险绝经后妇女骨质疏松症；②治疗高骨折风险男性骨质疏松症，以增加骨量；③治疗高骨折风险男性和女性糖皮质激素诱导的骨质疏松症；④接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以增加骨量；⑤接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险乳腺癌女性，以增加骨量[8]。地舒单抗在中国于2020 年6 月获批的适应症为:用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女中，本品可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。

本研究共纳入7 篇Meta 分析（7 篇英文）、7 篇经济学研究（7 篇英文）。在治疗绝经后妇女骨质疏松时，与双膦酸盐相比，地舒单抗并不降低骨折风险，能够更大幅度提高腰椎、髋部、股骨颈的骨密度，在不良反应方面因不良反应中止用药、严重不良反应、严重感染与恶性肿瘤风险等，差异均无统计学意义；有文献显示，在预防新的椎体骨折方面依替膦酸与唑来膦酸优于地舒单抗，地舒单抗优于雷奈酸锶、雷洛昔芬、阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠；在降低上臂骨折方面，利塞膦酸优于地舒单抗。

在经济性方面：纳入的7 篇文献，有5 篇认为地舒单抗更具有成本效果优势。有1 篇文献认为，意愿支付值在CAN$3751～66，285 加元时，阿仑膦酸钠更具有成本效果优势，意愿支付值大于CAN$1，290，000 加元时，地舒单抗更具有成本效果优势；有1 篇文献认为，阿仑膦酸泡腾片更具有成本效果优势；有1 篇文献认为，意愿支付值为CAN$50，000 时，阿仑膦酸更具有成本效果优势。但上述经济学研究均为国外研究，结合我国实际，如绝经后女性选择地舒单抗治疗5 年，具体方案：60 mg 地舒单抗,每半年注射一次，单价：623.53 元/支，5 年药品费用合计6235.3 元；如选择阿仑膦酸钠肠溶胶囊治疗5 年，具体方案：70 mg 阿仑膦酸钠肠溶胶囊，每周口服一次，单价58.46 元/胶囊，5 年药品费用合计15，199.6 元。与阿仑膦酸钠治疗方案相比，地舒单抗更具有成本优势。地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医学研究。有小规模临床研究表明，老年骨质疏松症患者全髋关节置换术后、两周内启用地舒单抗治疗，一年后假体周围骨量较安慰剂组增加；但缺乏地舒单抗降低假体松动发生率、提高假体置换手术疗效的长期证据。

由于本研究为快速HTA，对纳入文献研究仅作定性分析，且文献研究的时间较早、数量较少，结果具有一定的局限性。

综上所述，地舒单抗安全性良好，在减少椎体骨折方面尚未得出一致的结论，在增加骨密度方面优于双膦酸盐类；在经济性方面，大部分文献认为与双膦酸盐相比，地舒单抗更具有成本效果优势，但结论尚未一致，仍需结合意愿支付值作进一步评估。