不同剂量糖皮质激素联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床分析

邱巧丽，毛素芳，吴玉

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫疾病，其主要特征为侵蚀性关节炎，发病初期表现为关节肿胀、僵硬、疼痛等，随着病情发展可导致关节损坏、畸形等。RA病因尚处于探索阶段，认为与遗传、吸烟、自身免疫等因素有关，若不及时进行正规治疗，可导致关节功能丧失、劳动力缺失，严重影响患者的生活质量。艾拉莫德是抗炎抗风湿新药，可抑制白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子表达，减少骨破坏，明显缓解RA患者临床症状[1]。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可发挥与抗风湿性药物同等作用，且抑制疾病关节活动度更加显著[2]。然而由于个体差异，糖皮质激素剂量的选择上存在一定的争议。本研究探讨不同剂量糖皮质激素联合艾拉莫德治疗难治性RA临床效果及对类风湿因子（RF）、血沉（ESR）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取浙江省丽水市人民医院2020年1―12月期间收治的难治性RA患者60例，均符合：（1）美国风湿协会（ACR）的RA分类标准[3]；（2）未进行糖皮质激素治疗；（3）无认知及沟通障碍。排除：（1）对研究药物过敏者；（2）患有严重心、肝、肾等重要器官功能障碍者；（3）合并患有消化系统疾病者。按照激素用量分为小剂量组（n=18）、中剂量组（n=22）、大剂量组（n=20）。小剂量组男10例，女8例；年龄38～68岁，平均（53.1±5.5）岁；患病关节：手足小关节8例，膝关节5例，肩部关节5例。中剂量组男12例，女10例；年龄37～69岁，平均（53.0±5.6）岁；患病关节：手足小关节10例，膝关节5例，肩部关节7例。大剂量组男10例，女10例；年龄38～69岁，平均（53.2±5.5）岁；患病关节：手足小关节9例，膝关节5例，肩部关节6例。3组上述资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，且患者及其家属对本研究知情并签署同意书。

1.2 方法 所有患者均口服艾拉莫德（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084），25 mg/次，2次/d。小剂量组口服泼尼松片（云南南诏药业有限公司，国药准字H53020423），5 mg/d；中剂量组口服泼尼松片，7.5～10 mg/d；大剂量组连续3d静脉滴注泼尼松（江苏联环药业股份有限公司，国药准字H32022728），125 mg/d，后改口服泼尼松片10 mg/d。3组患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标（1）治疗4、8周的临床疗效[4]：以ACR50为主要疗效指标，要求肿胀及触痛关节改善个数达到50%，且医生整体评估、患者整体评估、功能丧失程度、患者对疼痛程度评估、ESR或C反应蛋白（CRP）指标中有3个改善达到50%。（2）治疗前后炎症因子、RF、ESR水平：炎症因子包括血清IL-6、CRP。取患者清晨空腹静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、CRP水平，采用魏氏法检测血清ESR水平，速率散射比浊法检测RF水平。（3）治疗前后基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-3水平：采用酶联免疫吸附法检测。（4）治疗前后疾病活动度：根据疾病活动性28评分（DAS28）[5]对患者进行评估，缓解：DAS28＜2.6分；轻度疾病活动：2.6分≤DAS28＜3.2分；中度疾病活动：3.2分≤DAS28≤5.1分；重度疾病活动：DAS28＞5.1分。（5）不良反应：记录治疗过程中患者体质量增加、血压升高、胃肠道不适及下肢浮肿等情况。

1.4 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差描述，多组比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验；计数资料比较行2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较 3组4、8周的ACR50缓解率差异均有统计学意义（均P＜0.05），大剂量组治疗的ACR50缓解率均高于其他两组（均P＜0.05）。与治疗4周比较，3组治疗8周的ACR50缓解率呈上升趋势，但差异无统计学意义（2≤3.300，均P＞0.05）。见表1。

表1 3组治疗4、8周的临床疗效比较 例（%）

2.2 3组治疗前后炎症因子、RF、ESR水平比较 治疗前，3组血清IL-6、CRP、RF、ESR水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，3组IL-6、CRP、RF、ESR水平均下降（均P＜0.05），且大剂量组均低于其他两组（均P＜0.05）。见表2。

表2 3组治疗前后炎症因子、RF、ESR水平比较

2.3 3组治疗前后血清MMP-1、MMP-3水平比较 治疗前，3组血清MMP-1、MMP-3水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，3组MMP-1、MMP-3水平均下降，且大剂量组低于其他两组（均P＜0.05）。见表3。

表3 3组治疗前后血清MMP-1、MMP-3水平比较 ng/ml

2.4 3组治疗前后疾病活动度比较 治疗前，3组DAS28评分差异统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组DAS28评分均下降，且大剂量组低于其他两组（均P＜0.05）。见表4。

表4 3组治疗前后疾病活动度比较 分

2.5 3组不良反应发生情况 小剂量组出现体质量增加3例，血压升高1例，不良反应总发生率分别为22.22%；中剂量组出现体质量增加2例，血压升高1例，胃肠道不适1例，不良反应总发生率为18.18%；大剂量组出现体质量增加、血压升高、胃肠道不适、下肢浮肿各1例，不良反应总发生率为20.00%；3组间差异无统计学意义（2=0.160，P＞0.05）。

3 讨论

RA的病理特点为关节滑膜的慢性炎症以及血管翳的形成，可对全身关节软骨造成极大的损害。根据我国类风湿关节炎诊疗指南建议将糖皮质激素应用于重症RA或者合并心肺疾病患者治疗[6]。但随着糖皮质激素应用增多，其带来的不良反应也显著增多；因此关于糖皮质激素剂量与疗效之间的关系成为临床研究的热点。

本研究显示，大剂量组治疗4、8周的ACR50缓解率均高于其他两组。这表明大剂量糖皮质激素联合艾拉莫德治疗难治性RA疗效明确。另外，3组治疗后血清IL-6、CRP、RF、ESR水平均下降，且大剂量组低于其他两组。泼尼松具有抗过敏、抗炎、免疫抑制等作用，进入机体后可有效促进抗炎递质的合成和分泌，同时降低血管通透性，从而抑制巨噬细胞分泌IL-6、CRP等促炎因子水平，阻断RA的病理过程，延缓病情发展[7]。临床上常用RF、ESR水平评估RA的活动程度，而炎症因子的减少可以促进免疫损伤减轻，使关节滑膜、软骨、骨质损耗等到改善，从而对关节起到保护作用[8]。MMP主要有纤维样滑膜细胞分泌，MMP-1、MMP-3参与关节软骨降解过程，此外MMP-3何可激活其他胶原蛋白酶，促进血管翳形成，加重软骨破坏[9]。本研究3组治疗后血清MMP-1、MMP-3水平、DAS28评分均下降，且大剂量组下降幅度大于其他两组。糖皮质激素、艾拉莫德通过抑制炎症因子产生，减少对纤维样滑膜细胞的刺激，进一步降低MMP-1、MMP-3水平，促进疾病关节活动度降低。相关研究指出，糖皮质激素联合非甾体抗炎药、抗风湿性药物进行短期治疗可兼顾疗效与安全性[10]。本研究3组不良反应发生率差异无统计学意义，说明上述联合疗法安全性良好。

综上所述，难治性RA患者采用大剂量糖皮质激素联合艾拉莫德治疗，疗效确切，抗炎效果更佳，可降低RF、ESR水平及疾病活动度，抑制骨破坏，短期治疗及逐渐减量可保证安全性。由于临床样本例数较少且观察时间较短，有待进一步论证。