硫唑嘌呤或环孢素A联合糖皮质激素治疗重症肌无力的疗效比较

邓琳，文贵斌

(自贡市第四人民医院神经内科，四川 自贡 643000)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)患者通常会出现局部或全身范围内的骨骼肌无力，并易获得疲劳感、伴随视物模糊等，且活动后各项症状加重，其与患病群体的神经-肌肉接头部位信号传递功能失常有关[1-2]。MG在各类自身免疫性疾病中不常见，但发病后若未能及时接受科学有效的诊疗，病亡风险较高[3]。有关MG的治疗方法随医学进步也在不断更新，目前以药物治疗为主，如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、环孢素A(cyclosprine，CyA)、醋酸泼尼松等，均可通过不同途径抑制MG患者异常表达的免疫反应，有助于减轻疾病相关症状[4]。黄诗琴等[5]合用糖皮质激素(glucocorticoids，GC)、AZA后发现，部分MG患者的生理健康状态获得很大程度的改善，但有CyA与其他药物合用的疗效研究不足，有待进一步明确。本研究旨在探讨AZA或CyA联合GC治疗MG的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月至2020年6月自贡市第四人民医院收治的90例MG患者为观察对象，依据治疗方式不同分为对照组和观察组，每组各45例。本研究符合《赫尔辛宣言》，患者或其亲属签署知情同意书。两组患者性别、年龄、病程、改良Osserman分型等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)MG由中国重症肌无力诊断和治疗指南(2015)[6]诊断；(2)近3个月内或既往未服用其他免疫抑制剂、激素等药物；(3)未发生感染性疾病。排除标准：(1)合并其他自身免疫性疾病；(2)近半年内有大型外科手术史；(3)存在认知功能失常或精神障碍；(4)确诊其他严重器官功能性疾病；(5)对GC、AZA或CyA不耐受或过敏。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

患者均使用醋酸泼尼松片(国药准字号H33021207)治疗，方法： 1～1.5 mg·kg-1·d-1口服，早晚各1次，每天不超过60 mg。当患者的症状全部缓解后减少1/3的给药剂量，之后间隔2～4周减少2.5～5 mg的给药剂量，减至最小剂量2.5～5 mg/次后，给药频率为每日服药或间隔1 d服药，总治疗周期为两年。对照组另使用AZA片(国药准字号H20170288)治疗，方法： 1～2 mg·kg-1·d-1口服，前1周或10 d内仅服用规定给药剂量的一半，待血常规、肝功能复查正常后再变为足量给药，每日分2～3次定量服用，治疗疗程为两年。观察组另使用CyA口服溶液(国药准字号H10930130)治疗，方法：每次用药均需采取除葡萄柚汁外的水果软饮料作为稀释液，与定量药物充分混合后口服，起始用药规格5 mg·kg-1·d-1，早晚各1次，维持血药浓度范围为150～200 ng/mL，治疗疗程为两年。

1.3 观察指标

(1)肌肉功能：治疗前与治疗1年后采用重症肌无力定量(QMGS) 评分[7]、重症肌无力复合量表(MGC)评分[8]、肌无力肌肉量表(MMS)评分[9]评估，其中QMGS包含13条检查条目，每条目以0～3分计，总分0～39分，分数越高病情越重； MGC包含10条项目，总分0～50分，分数越高病情越重； MMS包含9条项目，前七条项目评分范围为0～10分，后两条项目评分范围为0～15分，总分0～100分，分数越高病情越重。(2)临床疗效：治疗1年后评估，分为痊愈(MG病变症状基本消失，持续给药30 d以后未出现复发)、好转(MG病变症状明显缓解，持续给药30 d以后未出现复发)、无效(MG病变症状未出现好转，或出现恶化)。临床总有效率=(痊愈+好转)例数/总例数×100%。(3)免疫功能指标：患者治疗前及治疗1年后采集患者清晨空腹静脉血2 mL，常规提取上清液后采用流式细胞仪检测白细胞介素-6(IL-6)、抗乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)、血清免疫球蛋白E(IgE)。(4)药物毒性反应与复发情况：药物毒性反应包括胃肠道反应、白细胞减少、黏膜溃疡等； MG患者病变症状基本消失后再次发生与疾病相似的症状与体征视为复发。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者肌肉功能比较

治疗1年后，两组患者QMGS、MGC、MMS评分均低于治疗前(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者肌肉功能比较分)

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗1年后，两组患者临床总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者疗效对比

2.3 两组患者免疫功能指标比较

治疗1年后，两组患者AchR-Ab、IgE、IL-6均低于治疗前(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者免疫功能指标对比

2.4 两组患者药物毒性反应与复发情况比较

治疗1年后，两组患者药物毒性反应总发生率与复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者药物毒性反应与复发情况比较[n(%)]

3 讨论

本研究结果发现，治疗1年后，两组患者QMGS、MGC、MMS评分均降低(P<0.05)，提示两组患者的治疗方法均有助于改善MG患者的肌肉功能。GC具体药物为醋酸泼尼松，对糖代谢、炎症、过敏等具有良好的控制功效，与AZA、CyA分别联合用药后，患者自身免疫反应受到有效控制，相关神经肌肉接头信息传递逐渐恢复正常，骨骼肌收缩力不断增强，患者基础生命活动与日常体能活动能力也不断提升[10]。尽管两组患者的治疗药物存在差异，但治疗周期完成后的结果显示，三种肌肉功能评分无统计学差异(P>0.05)，提示AZA、CyA分别联合GC治疗在恢复MG患者肌肉功能方面的疗效相似，李勇[11]研究也表明， GC联合不同免疫抑制剂的疗效相当，但其研究主要分析AZA、丙种球蛋白的疗效，仅部分支持本研究结论。

本研究结果显示，治疗1年后，两组患者AchR-Ab、IgE、IL-6水平降低(P<0.05)，说明AZA、CyA分别联合用药均可进一步优化患者的免疫机制，纠正异常免疫反应，减轻AchR-Ab、IgE、IL-6指标的分泌活性。但两组患者免疫相关血清指标之间的差异不明显(P>0.05)，提示AZA、CyA分别结合GC在修复MG患者免疫机制方面的作用相当，与王芳[12]的研究结论部分相同。分析原因在于，AZA在受到抗原刺激后，相关免疫活性细胞需要结合充足的嘌呤类物质完成增殖，当给予嘌呤拮抗后，脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受阻，淋巴细胞也随之停止增殖，即AZA的免疫抑制作用与嘌呤拮抗明显相关[13]。CyA与丝孢纲真菌分离产物之间具有密切联系，作为世界范围内应用的主要免疫抑制剂之一，目前已大规模应用在器官移植患者的预后治疗中，其是避免自体免疫物质排斥外来物质的主要药物之一，其能够有选择地可逆性调控T淋巴细胞，干扰相关IL等其他免疫因子的分泌。而醋酸泼尼松可进一步控制基膜(上皮组织和结缔组织交界面的薄膜)表面通道，防止进入更多的免疫复合物，并降低Ig浓度，抑制异常免疫反应[14]。

观察治疗1年后两组患者的整体恢复情况，结果发现，两组患者总疗效率、药物毒性反应总发生率与复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，再次证实两种治疗方案疗效与安全性相当，与闫芳等[15]研究部分相符，其指出AZA、CyA可以提高自身免疫性疾病患者的身体康复速度，并保证安全性，部分支持了本研究结论。这与两药均能改善患者的肌肉功能、免疫功能有关，MG是机体内部免疫系统紊乱引起的疾病，因此从免疫机制着手能可抑制病情进一步发展，同时修复患者的肌肉功能，恢复其正常活动能力，最大程度达到理想治疗效果。

综上所述，AZA、CyA分别联合GC均可有效治疗MG，能恢复患者的正常肌力活动，调节免疫反应机制，药物毒性反应发生风险与复发风险均较低。