不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重早产儿呼吸暂停的临床效果

刘培，陈丹丹

(许昌市立医院 新生儿科，河南 许昌 461000)

早产儿是指胎龄不足37 周的活产婴儿，随着医疗水平和医疗环境的改善，该类婴儿的存在较以往也有大幅度提高，但鉴于早产儿的发育并不成熟，肺泡表面活性物质缺乏，使其更易出现呼吸暂停(AOP)的症状。经调查发现，出生体重低于1.5 kg 的极低出生体重早产儿发生AOP 的概率在70% 以上，每日发作次数最多可高达40 次，若未能及时给予有效纠正则对患儿的生命安全构成严重威胁，即使有幸存活下来也会因长时间缺乏氧气而导致一系列的后遗症，影响患儿的生长发育。目前，临床对于AOP 多以药物治疗为主，其中以氨茶碱和枸橼酸咖啡因为代表的甲基黄嘌呤类药物在临床应用最为频率，疗效也较为突出，但前者与后者相比，虽在临床的应用时间已超过30年，但其药物中毒浓度与治疗浓度较为接近，有效治疗的血药浓度较窄，因此临床应用相对有限；而枸橼酸咖啡因则具有更高的安全性和有效性，长期以来一直是AOP 临床治疗的首选药物。可迄今为止，临床对于该药物的用药剂量始终存在争议，即便是在推荐使用的剂量中也存在部分疗效不佳和治疗效果不理想的患儿，临床始终缺乏统一规范的标准，增加应用难度。本研究为进一步探索枸橼酸咖啡因的最佳使用剂量，选择2017年6月至2021年5月许昌市立医院收治的65 例极低出生体重早产儿为研究对象，进行前瞻性分组研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2021年5月许昌市立医院收治的65 例极低出生体重早产儿为研究对象。本研究已通过医院伦理委员会的批准。

纳入标准：①胎龄在28～33 周，出生体重＜1.5 kg；②经诊断确诊为原发性AOP：a.呼吸暂停时间超过20 s，b.呼吸暂停时间虽未超过20 s，但血氧饱和度低于90%、心率低于100 次/min；③采用机械通气辅助治疗的患儿；④患儿家属对研究知情同意，已签署知情同意书。

排除标准：①合并原发性肺疾病；②伴有先天畸形或染色体异常的患儿；③合并遗传性代谢疾病；④继发性AOP；⑤中途退出研究或转院治疗的患儿。

1.2 方法

根据枸橼酸咖啡因维持剂量的不同将研究对象分为低剂量组(n=21)、中剂量组(n=23)和高剂量组(n=21)，三组资料经对比提示差异无统计学意义(＞0.05)，有分组比较价值，见表1。

表1 三组患儿一般资料比较

1.3 方法

所有患儿均放置在暖箱中保温，给予常规心电监护和营养支持治疗，辅以抗感染，纠正电解质紊乱和酸碱失衡症状，维持患儿内环境的稳定；与此同时，密切监测患儿的呼吸参数，给予经鼻持续气道正压治疗，设定呼吸流量在5～8 L/min，呼气末正压4～6 cmHO，并根据患儿的血氧饱和度调整呼吸氧浓度，维持其始终在40%以下，血氧饱和度维持在90%～94%范围内。在此基础上，所有患儿在呼吸暂停发生24 h 后给予成都苑东生物制药股份有限公司生产的枸橼酸咖啡因注射液(国药准字：H20163401；规格：1 mL∶20 mg)进行治疗，首次治疗负荷剂量为20 mg/kg，采用静脉泵注的方式治疗30 min，24 h 再给予枸橼酸咖啡因维持治疗，其中低剂量组维持剂量为5 mg/kg，中剂量组为10 mg/kg，高剂量组为15 mg/kg，三组同样以静脉泵注的方式维持治疗，每24 h 应用1 次，连续治疗7 d 患儿未再出现呼吸暂停症状则停药，药物最长应用时间至患儿纠正胎龄34 周。

1.4 观察指标

①统计用药72 h 内呼吸暂停次数、呼吸暂停持续时间，记录患儿枸橼酸咖啡因使用天数、机械通气时长和撤机成功人数，比较三组上述呼吸暂停改善相关指标间的差异，其中撤机成功标准为枸橼酸咖啡因治疗48 h 内撤机，或者是在该药物治疗期间无需再使用机械通气和呼吸中枢兴奋剂辅助治疗。②分别于治疗前和治疗7 d后采用麦邦M&B 肺功能仪(京械注准：20182210193；型号：MSA99)测定患儿潮气量、达峰时间比、25% 潮气量时呼气流速和50% 潮气量时呼气流速等呼吸力学状态参数，比较三组间的差异。③记录三组患儿治疗期间不良反应发生情况，比较三组发生率的差异。

1.5 疗效判定标准

以患儿药物治疗24 h 内呼吸暂停症状明显减轻，48 h内症状得到显著控制且在停药后无复发现象代表显效；以患儿药物治疗72 h 后呼吸暂停症状基本控制，停药后无复发现象代表有效；以患儿药物治疗5 d 后呼吸暂停症状仍反复发作，或病情加重、放弃治疗、死亡者代表无效，以显效和有效人数占总人数的百分比代表有效率，比较三组间的差异。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 三组呼吸暂停改善相关指标比较

三组呼吸暂停次数、呼吸暂停持续时间、枸橼酸咖啡因使用天数和机械通气时长对比差异具有统计学意义(＜0.05)，三组撤机成功率对比差异具有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 三组呼吸暂停改善相关指标比较[±s，n(%)]

2.2 三组呼吸力学状态参数比较

三组治疗前呼吸力学状态参数对比差异有统计学意义(＜0.05)；治疗后，三组潮气量、达峰时间比、25% 潮气量时呼气流速和50% 潮气量时呼气流速水平较本组治疗前均有明显提高，组内对比差异有统计学意义(＜0.05)；且高剂量组治疗后潮气量、达峰时间比、25% 潮气量时呼气流速水平高于中剂量组，中剂量水平高于低剂量组，差异有统计学意义(＜0.05)，但三组治疗后50% 潮气量时呼气流速水平组间对比差异无统计学意义(＞0.05)，见表3。

表3 三组呼吸力学状态参数比较(±s)

2.3 三组治疗效果比较

低剂量组治疗有效率57.14%、中剂量组治疗有效率86.96%、高剂量组治疗有效率90.48%，中剂量和高剂量组有效率明显高于低剂量组，三组间对比差异具有统计学意义(＜0.05)，见表4。

表4 三组治疗效果比较[n(%)]

2.4 三组不良反应比较

低剂量组不良反应发生率14.29%、中剂量组不良反应发生率21.74%、高剂量组不良反应发生率47.62%，高剂量组不良反应发生率明显高于低剂量组和中剂量组，三组间对比差异具有统计学意义(＜0.05)，见表5。

表5 三组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

经研究发现，AOP 好发于胎龄和体重较小的早产儿，且胎龄越小、体重越轻的早产儿发病率越高；而当AOP 症状频繁发作时容易诱发心动过缓、低氧血症等并发症，导致患儿神经系统发育异常的同时也增加其病死的风险，因此积极有效的治疗尤为重要。目前，甲基黄嘌呤类药物是治疗AOP 的首选药物，而枸橼酸咖啡因更凭借其较高的安全性和有效性而在临床广泛应用。经研究证实，氨茶碱和枸橼酸咖啡因虽同属于甲基黄嘌呤类药物，且机制均为提高中枢化学感受器对CO的敏感性，但后者的兴奋作用更强，药物半衰期更长，相较于前者而言，优势更加突出。然而，临床对于枸橼酸咖啡因的最佳使用剂量始终缺乏统一的标准，导致患者治疗有效性和安全性方面存在差异。

在本研究中，所有患儿均给予负荷剂量20 mg/kg 进行治疗，在维持剂量方面依次给予5 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg 进行治疗，结果显示，三组呼吸暂停次数、呼吸暂停持续时间、枸橼酸咖啡因使用天数、机械通气时长和撤机成功率方面对比差异具有统计学意义(＜0.05)，该研究结果与向绍蓉等研究结果大致相同，由此可见，高剂量使用枸橼酸咖啡因治疗AOP 患儿更有利于改善其呼吸暂停症状。分析其原因可以发现，该药物是由等量枸橼酸和咖啡因共同组成，其中咖啡因在人体内主要通过CYP1A2 完成代谢，但鉴于早产儿细胞色素P450 系统尚未发育成熟，对于咖啡因的代谢和排泄较慢，只能以其原型经肾脏排泄，药物的半衰期长达100 h；可随着胎龄的增长，新生儿的代谢能力开始增强，咖啡因的半衰期也随之缩短，此时大剂量使用药物治疗更有利于改善患者的临床症状，达到理想的治疗效果。对此本研究结果证实，中剂量组有效率86.96% 和高剂量组有效率90.48% 高于低剂量组有效率57.14%，差异具有统计学意义(＜0.05)，临床治疗效果显著。除此以外，有研究表明，枸橼酸咖啡因属于非选择性腺苷受体拮抗剂，在其通过血脑屏障后可以直接与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b 和A3 相结合，从而提高呼吸中枢对CO的敏感性，发挥显著的刺激兴奋作用，使得患儿每分钟通气量增加，达到解除呼吸机抑制的目的，同时它还可以刺激患儿膈肌的收缩，减轻膈肌的疲劳，改善患儿的呼吸状态。对此，本研究结果证实，低剂量组、中剂量组和高剂量组治疗后潮气量、达峰时间比、25%潮气量时呼气流速和50% 潮气量时呼气流速水平均高于本组治疗前，差异具有统计学意义(＜0.05)，该研究结果与鲍翠梅等研究结果一致，由此表明，枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重AOP 患儿可以有效改善其呼吸状态；同时本研究还发现，在潮气量、达峰时间比、25% 潮气量时呼气流速水平方面高剂量组水平高于中剂量组和低剂量组，中剂量组高于低剂量组，差异具有统计学意义(＜0.05)，由此可见，高剂量使用枸橼酸咖啡因治疗可以进一步改善患儿的呼吸状态，推测其原因可能与高剂量治疗可以延长药物治疗的半衰期，扩大有效血药浓度范围有关。不仅如此，大剂量使用枸橼酸咖啡因治疗还可以有效抑制患儿中枢神经系统的磷酸二酯酶，增加中枢神经系统中环磷酸腺苷含量，改变患儿细胞内的钙浓度，使其呼吸中枢的兴奋作用增强，从而进一步改善患儿的呼吸状态。经王娟等研究发现，以10 mg/kg 的维持剂量治疗极超低出生体重AOP 患者在不良反应发生率方面与5 mg/kg 相比差异无统计学意义(＞0.05)；可以表明，10 mg/kg 维持剂量与5 mg/kg维持剂量在治疗安全性方面较为一致。而在本研究中，高剂量组不良反应发生率47.62% 高于中剂量组21.74%和低剂量组14.29%，差异具有统计学意义(＜0.05)，由此可见，15 mg/kg 的维持剂量在保障患儿治疗安全性方面有所欠缺，10 mg/kg 和5 mg/kg 的维持剂量治疗安全性较高；但该研究结果与贾小红等研究结果之间存在一定差异，推测其原因可能与咖啡因过量以及患儿的个人体质有关。

此外，本研究纳入对象较少，在病例选择方面可能存在偏颇，导致研究结果存在差异。因此在今后的研究中还需进一步扩大样本容量，在收集更加完整临床资料的基础上开展高质量、大样本研究，以期获得更多循证医学依据。

综上所述，枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重AOP 患儿在呼吸力学状态参数方面效果显著，其中5 mg/kg 的低剂量治疗虽可以减少不良反应的发生，但在治疗效果方面略显不足，而15 mg/kg 的高剂量治疗虽可以提高患儿的治疗效果，但也易增加不良反应的发生，治疗的安全性有待商榷，因此本研究更推崇以10 mg/kg 的中剂量进行治疗，以此保障患儿治疗的安全性和有效性。