α-羟丁酸脱氢酶、癌胚抗原、糖类抗原125联合检测对结直肠癌的诊断价值

葛建顺，王瑞，张杰，刘歆农#

1扬州大学医学院，江苏 扬州 225000

2扬州大学附属医院普外科，江苏 扬州 225000

恶性肿瘤已成为影响人类健康的原因之一，同时也是患者死亡的重要因素。结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，研究表明，结直肠癌的发病率已超越胃癌成为消化系统恶性肿瘤第1位[1-2]。结直肠癌的初期症状并不明显，通过结直肠镜检查才能观察到病变的具体部位及性质，因此结直肠癌的早期诊断尤为重要。血液中相关肿瘤标志物已成为结直肠癌的诊断指标[3]。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一种糖酵解酶，α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是LDH的同工酶，参与多种肿瘤细胞的生长、浸润和转移过程。相关研究报道，血清α-HBDH水平在白血病、淋巴瘤、卵巢癌等恶性肿瘤患者中明显升高，且不同α-HBDH水平的恶性肿瘤患者预后情况也各不相同[4-5]。临床中有关结直肠癌与α-HBDH关系的研究较少，为了进一步提高结直肠癌的诊断率，本研究探讨了α-HBDH、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）联合检测对结直肠癌的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2015年12月扬州大学附属医院收治的经肠镜、全腹部CT检查后行结直肠癌根治术的结直肠癌患者。诊断标准：病理诊断参照《结直肠癌诊疗规范（2010年版）》[6]中结直肠癌的诊断标准，依据美国肿瘤联合会（American Joint Committee on Cancer，UICC）结直肠癌分期系统（第8版）[7]进行临床分期。纳入标准：①经结肠镜组织活检或术后病理确诊为结直肠癌；②接受结直肠癌根治术。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或具有其他恶性肿瘤病史；②肿瘤广泛转移不适合手术；③合并凝血功能障碍或具有血栓性疾病史；④合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病；⑤术前具有急性感染、血液疾病、高热等体征。依据纳入和排除标准，本研究共纳入84例结直肠癌患者作为结直肠癌组。其中，男43例，女41例，年龄43～70岁，平均（63.0±6.7）岁；Dukes分期：A～B期39例，C～D期45例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期51例；有远处转移13例，无远处转移71例。选取同期收治的良性结直肠疾病患者50例作为对照组，年龄45～68岁，平均（57.6±9.4）岁；结肠息肉28例，结肠腺瘤22例。两组患者的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗和检测方法

结直肠癌组患者术前均未进行放化疗，均择期进行结直肠癌根治术。对照组患者均进行肠镜下活体组织检查。术前抽取患者的清晨空腹静脉血2～3 ml，采用电化学发光免疫分析法检测血清α-HBDH、CEA、CA125水平。α-HBDH正常参考值为71～182 U/L，CEA正常参考值为0～5 ng/ml，CA125正常参考值为0～35 U/ml。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，采用曲线下面积（area under the curve，AUC）评估α-HBDH、CEA、CA125单独及联合检测对结直肠癌的诊断价值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比较

结直肠癌组患者的血清α-HBDH、CEA、CA125水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比较

2.2 不同临床特征结直肠癌患者血清α-HBDH水平的比较

Dukes分期为C～D期、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有远处转移的结直肠癌患者的血清α-HBDH水平分别明显高于Dukes分期为A～B期、TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无远处转移的患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 不同临床特征结直肠癌患者血清α-HBDH水平的比较（n=84）

2.3 血清α-HBDH、CEA、CA125单独及联合检测对结直肠癌的诊价值

血清α-HBDH、CEA、CA125诊断结直肠癌的临界值分别为 138.50 U/L、2.34 ng/ml、8.38 U/ml。约登指数是灵敏度与特异度之和减去1，其最大值对应的切点为诊断的最佳临界值。构建基于α-HBDH、CEA、CA125的联合诊断因子，进行二项Logistic回归分析。结果显示，血清α-HBDH、CEA、CA125单独及联合检测诊断结直肠癌的灵敏度分别为48.1%、63.6%、44.2%、54.5%，特异度分别为75.4%、75.4%、86.0%、91.2%，AUC分别为0.654（95%CI：0.560～0.747）、0.715（95%CI：0.629～0.801）、0.636（95%CI：0.542～0.729）、0.772（95%CI：0.695～0.849），其中联合检测诊断价值最高。（图1）

图1 血清α-HBDH、CEA、CA125单独及联合检测诊断结直肠癌的ROC曲线

3 讨论

目前结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤，随着人们生活水平的不断提高，结直肠癌的发病率和病死率也在不断上升。在中国，结肠癌的病死率通常男性高于女性，城市高于农村，东部地区高于中部、西部地区[8]。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的全球统计数据，2020年全球结直肠癌新发病例188万例，位于恶性肿瘤发病谱第3位，同时91万例死于结直肠癌，位于肿瘤死亡谱第2位[9-10]。因此，临床中亟须制订特殊的诊疗方案，选取一种简单、高效、成本低的方案提高结直肠癌的诊断率及治疗效果。

胃肠镜是健康体检中的非常规项目，由于胃肠镜检查的时间较长且被检者易出现不适状态，因此胃肠镜检查的普及化较差。大部分患者出现胃肠道症状时，才会选择胃肠镜检查[11]。LDH作为糖代谢的一种关键酶，参与肿瘤细胞的能量代谢过程，在多种肿瘤中高表达[12]。α-HBDH作为LDH的同工酶，与LDH的代谢密切相关，在多种恶性肿瘤中发挥着重要作用[13]，但目前未有其与结直肠癌的相关报道。肿瘤组织代谢紊乱，α-HBDH与LDH也随着机体的代谢进入患者的循环系统。相关文献表明，血清LDH水平与结直肠癌的预后密切相关，血清LDH水平越高，结直肠癌患者的预后越差[14]。α-HBDH可作为肿瘤相关指标，评估结直肠癌患者的病情进展程度，为结直肠癌的早期筛查、诊断、治疗及预后评估提供参考。本研究结果显示，结直肠癌患者的血清α-HBDH水平明显高于良性结直肠疾病患者（P＜0.01）。Dukes分期为C～D期、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有远处转移的结直肠癌患者的血清α-HBDH水平分别明显高于Dukes分期为A～B期、TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无远处转移的患者（P＜0.01），表明血清α-HBDH水平与结直肠癌的病情进展有关。

结直肠癌细胞在体内代谢过程中产生的抗原蛋白可作为血清标志物应用于临床中。目前结直肠癌相关的肿瘤标志物包括CEA、CA125等[15-17]。CEA作为癌胚胎性抗原，是恶性肿瘤生长过程中形成的糖类蛋白。在健康人体中CEA低浓度表达于组织表面，当体内出现恶性肿瘤时，肿瘤组织会高度表达CEA。因此CEA可作为肿瘤标志物，体现肿瘤组织在体内的活跃度。CA125一般来源于胚胎发育时的体腔上皮，在上皮性卵巢肿瘤中高度表达，但目前也有相关文献显示，结直肠癌中CA125也呈高度表达，目前已作为肿瘤标志物应用于恶性肿瘤的诊断[18]。

ROC曲线可用于评估诊断效能，并有助于寻找最佳的诊断标志物[19]。本研究绘制的ROC曲线显示，与血清α-HBDH、CEA、CA125单独检测诊断结直肠癌相比，3种指标联合检测对结直肠癌的诊断效能更高。表明α-HBDH联合CEA、CA125的诊断效果更佳，能够弥补单一标志物灵敏度、特异度不足的问题。在临床中，不仅要选择合适的肿瘤标志物，而且要全面地分析患者病情，进行合理的检查并结合多种方法以提高结直肠癌的诊断率。

综上所述，结直肠癌患者的血清α-HBDH水平较高，α-HBDH可能在结直肠癌的进展中参与了某些代谢过程，具体机制需要进一步探究。α-HBDH、CEA、CA125联合检测可以提高结直肠癌的诊断率，为结直肠癌的诊断提供参考依据。