造血干细胞移植患者营养指标与移植早期临床结局的关系△

姜珊珊，薛胜利，葛永芹，马骁，胡晓慧，杨晶，李东洋，刘丹，吴雅雪

1苏州弘慈血液病医院血液科，江苏 苏州 215128

苏州大学附属第一医院2血液科，3临床营养科，江苏 苏州 215006

异基因造血干细胞移植前预处理化疗药物的不良反应会造成消化道黏膜损伤，导致患者进食减少，营养素消化吸收不良[1]。移植后营养不良普遍存在，而营养不良又容易使患者发生感染、造血重建及免疫重建延迟、非复发死亡等不良事件，严重影响患者预后[2-4]，良好的营养状态有助于提高患者的生存率及生活质量[5]。为改善患者的营养状态，首先需要在移植的不同阶段进行准确的营养评估，为制订详细的营养支持治疗方案提供依据。既往文献报道，单一使用营养评价指标[如营养风险筛查 2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）量表、患者主观整体营养状况评估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）、白蛋白、身体围度、体重指数（body mass index，BMI）]缺乏整体评分标准，而且操作耗时耗力，应用受到限制[4,6]。近年来，电阻抗法测定人体成分能够较准确地反映营养状况，具有简单、快捷、无创、精准、可靠等优点，已被应用于患者的营养评估中[7-8]。国内外关于营养不良与造血干细胞移植患者临床结局关系的研究主要集中于复发情况及长期总生存率（overall survival，OS），有关移植早期临床结局的研究较少。本研究采用多种营养评价方法综合评估患者造血干细胞移植前后的营养状况，并探索其与移植早期消化道黏膜炎、急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）及非复发死亡等临床结局的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年11月至2020年3月于苏州大学附属第一医院进行异基因造血干细胞移植的血液病患者183例。其中，男115例（62.8%），女68例（37.2%）；年龄＜40岁102例（55.7%），年龄≥40岁81例（44.3%）；供受体血型相合105例（57.4%），不全相合78例（42.6%）；急性白血病125例（68.3%），其他血液病58例（31.7%）；供受体人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）配型全相合82例（44.8%），不全相合101例（55.2%）；采用清髓性预处理化疗方案165例（90.2%），减低剂量预处理化疗方案18例（9.8%）。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 检测指标与方法

1.2.1 NRS2002和PG-SGA量表[6]移植前及移植后28天采用NRS2002及PG-SGA量表对患者进行评分。NRS2002总评分=疾病严重程度评分+营养状态评分+年龄评分，总分≥3分提示有营养不良风险，需要营养支持治疗，总分＜3分则需定期复查。PG-SGA量表可评估营养不良，该量表由患者自我评估和医务人员评估两部分组成，前者包括体重变化、饮食情况和身体状况评估，后者包括疾病、应激状态和体格检查，总分为各项评分之和。0～1分不需要干预措施，保持常规随诊及评价；2～3分需要营养师、护士或医师对患者及其家属进行营养教育，并根据患者病情和实验室检查结果实施药物干预；4～8分需营养师进行干预；≥9分则迫切需要改善症状的治疗措施和恰当的营养支持治疗。

1.2.2 膳食评分 采用肿瘤患者简明膳食自评工具记录移植前1天、移植后14天、移植后28天患者的饮食及进食伴随的症状。根据患者的饮食摄入情况进行膳食评分：每天能量摄入不超过300 kcal为1分，能量摄入300～600 kcal为2分，能量摄入601～900 kcal为3分，能量摄入901～1200 kcal为4分，能量摄入1201～1500 kcal为5分。

1.2.3 人体成分分析 采用多频生物电阻抗分析方法，分别于预处理前、移植前、移植后14天和移植后28天清晨对患者进行体成分检查。检查指标包括体重、BMI、去脂肪质量（fat-free mass，FFM）、骨骼肌质量（skeletal muscle mass，SMM）、体脂（body fat，BF）、脂肪质量（fat mass，FM）、体脂百分比（percentage of body fat，PBF）、内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）、体细胞质量（body cell mass，BCM）、相位角（phase angle，PA）等。通过计算获得去脂体重指数（fat-free mass index，FFMI）、骨骼肌质量指数（skeletal muscle index，SMI）、体脂指数（fat mass index，FMI）。肌少性肥胖是指同时存在肌肉减少和肥胖，应用低SMI高PBF和低FFMI高FMI两种标准来界定。

1.2.4 血液中营养指标检测 分别于预处理前、移植前、移植后14天、移植后28天采集患者空腹静脉血，使用自动化生化分析仪测定血清中的营养成分，包括葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、前白蛋白及白蛋白。

1.2.5 临床结局指标 包括消化道黏膜炎、aGVHD及非复发死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，多组间比较采用 Friedman非参数检验，两两比较经Bonferroni法校正。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较则采用Friedman非参数检验，上述检验的两两比较均应用Bonferroni法校正。采用Cox比例风险回归模型分析造血干细胞移植患者aGVHD和非复发死亡的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血干细胞移植前后的NRS2002、PG-SGA评分

按照NRS2002评分标准，造血干细胞移植患者的疾病状态评分为3分，所有患者的NRS2002评分均≥3分，均有营养不良风险。PG-SGA评估显示，移植前患者的PG-SGA评分为（4.10±2.05）分，＜4分81例（44.3%），4～8分96例（52.5%），≥9分6例（3.3%）。移植后28天患者的PG-SGA评分为（9.70±3.62）分，4～8分82例（44.8%），≥9分101例（55.2%），均存在营养不良，需要营养干预。

2.2 造血干细胞移植前后患者进食情况及伴随症状的比较

移植后14天和移植后28天，患者的膳食评分均高于移植前1天，味觉异常的发生率均低于移植前1天，差异均有统计学意义（P＜0.05）；移植后28天，患者口腔疼痛/口干的发生率低于移植前1天和移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植后14天和移植后28天，患者恶心呕吐、腹泻的发生率均低于移植前1天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植前1天、移植后14天、移植后28天患者腹痛腹胀的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 183例血液病患者造血干细胞移植前后进食情况及伴随症状的比较

2.3 预处理前和造血干细胞移植前后体成分指标的比较

预处理前至移植后28天，患者的体重、FFM、SMM、BCM、BMI、FFMI及SMI均呈逐渐下降趋势。移植前及移植后14天，患者的BF和FMI均低于预处理前，但在移植后28天，两者均高于预处理前、移植前及移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植后28天，患者的PBF、VFA均高于预处理前、移植前及移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植前，患者的PA低于预处理前，差异有统计学意义（P＜0.05），但移植后14天、移植后28患者的PA与移植前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 183例血液病患者预处理前和造血干细胞移植前后体成分指标的比较

2.4 预处理前和造血干细胞移植前后体成分异常发生情况的比较

FFMI和SMI是反映人体肌肉量的指标，若低于该指标的正常参考值范围即为低肌肉量。移植后28天，患者的低SMI和低FFMI发生率均高于预处理前、移植前和移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）；移植后14天，患者的低SMI和低FFMI发生率均高于预处理前、移植前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。PBF、VFA和FMI反映了人体的脂肪储备，指标异常（即高于正常参考值范围）界定为肥胖。移植后28天，患者的高PBF和高VFA发生率均高于预处理前、移植前和移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。肌少性肥胖是同时存在肌肉减少和脂肪超标，采用低SMI高PBF和低FFMI高FMI两种标准来界定，移植后28天，患者的两种肌少性肥胖发生率均高于预处理前、移植前和移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 183例血液病患者预处理前和造血干细胞移植前后体成分异常发生情况的比较

2.5 预处理前和造血干细胞移植前后血液中营养指标的比较

移植前患者的葡萄糖、甘油三酯、胆固醇水平均高于预处理前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植后14天患者的葡萄糖水平较移植前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但移植后28天和移植后14天患者的葡萄糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。移植后14天患者的甘油三酯水平与移植前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但移植后28天患者的甘油三酯水平高于移植前，差异有统计学意义（P＜0.05）。移植后28天患者的胆固醇水平高于预处理前和移植后14天，差异均有统计学意义（P＜0.05）。移植前患者的白蛋白水平低于预处理前，差异有统计学意义（P＜0.05），移植后14天、移植后28天患者的白蛋白水平与移植前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。移植后14天患者的前白蛋白水平较移植前下降（P＜0.05），移植后28天患者的前白蛋白水平较移植后14天无明显变化（P＞0.05）。（表4）

表4 183例血液病患者预处理前和造血干细胞移植前后血液中营养指标的比较

2.6 造血干细胞移植后28天体成分指标与移植早期临床结局的关系

SMI+PBF异常和FFMI+FMI异常是指同时存在低肌肉量和肥胖，即肌少性肥胖。低SMI和SMI+PBF异常表示的肌少性肥胖均与消化道黏膜炎的发生和严重程度有关（U=1383.500、1105.500，P=0.011、0.029）。低SMI、高VFA和SMI+PBF异常表示的肌少性肥胖均与早期aGVHD的发生有关（χ2=5.755、5.417、5.929，P=0.016、0.020、0.015），表明移植后伴有低肌肉量、肥胖和肌少性肥胖的移植患者，其aGVHD发生率可能更高。Cox比例风险回归模型分析结果显示，低SMI和低SMI高PBF表示的肌少性肥胖与早期aGVHD及非复发死亡的发生有关（P＜0.05）。（表5～表7）

表5 造血干细胞移植后28天肌肉相关指标、脂肪相关指标与移植早期临床结局的关系[n（%）]

表6 造血干细胞移植后28天肌肉脂肪联合相关指标与移植早期临床结局的关系[n（%）]

表7 血液病患者造血干细胞移植后发生早期aGVHD及非复发死亡影响因素的Cox多因素分析（n=183）

3 讨论

本研究结果显示，移植后28天患者的PG-SGA评分较移植前升高，预处理后膳食评分下降至2分，能量及蛋白质摄入不足，所有患者均存在营养风险，需要进行营养干预，其中迫切需要营养干预（PG-SGA评分≥9分）的患者占55.2%。Wang等[10]对108例白血病移植患者的营养风险筛查研究提示，NRS2002营养风险发生率为100%，在使用PGSGA评估患者营养不良时发现，造血干细胞移植前轻度至重度营养不良的发生率为1.76%，造血干细胞移植后这一比例上升至83.3%[4]，与本研究结论一致。造血干细胞移植患者的营养不良发生率较高，影响患者预后，有必要对其进行准确的营养评估，为实施营养干预提供依据。

为更准确地评估患者的营养状况，本研究进行了体成分分析，结果显示，预处理后肌肉相关评估指标出现持续性下降，脂肪相关指标在移植后逐渐升高。研究表明，同种异体造血干细胞移植及自体移植后均可观察到去脂体重减少、肌少症增加、脂肪质量增加[11]，与本研究结论一致。本研究结果还显示，移植后低SMA和肌少性肥胖与消化道黏膜炎的发生有关，这部分患者的aGVHD及非复发死亡发生率可能更高。既往多项研究显示，造血干细胞移植后会出现上臂肌肉围、去脂体重、体重及BMI下降，且均与感染、aGVHD增加、造血重建延迟等不良预后有关[9,13-15]，与本研究结论一致。研究显示，造血干细胞移植后100天内的死亡率与肥胖（P=0.001）和VFA增加（P=0.002）呈正相关[14]。因此，定期监测体成分变化，了解肌肉、脂肪的变化，及时调整饮食运动结构，可减少肌肉量丢失，改善患者预后。

本研究结果还显示，患者的甘油三酯水平从预处理后开始持续上升，移植后28天升至最高水平。血液中胆固醇水平在移植后显著升高，而白蛋白水平却显著下降。波兰一项纳入100例造血干细胞移植患者的前瞻性研究利用营养筛选量表、人体测量和生化指标对营养状况进行评价，结果显示，移植后7天，虽然患者的体重及BMI在正常范围内，但总蛋白及白蛋白水平均显著下降，移植后28天，总蛋白及白蛋白水平均下降到最低点[12]，与本研究结果一致。有研究评估了50例造血干细胞移植患者移植前、移植后10天和出院前的营养状况，包括人体测量、白蛋白、前白蛋白和尿总氮，结果显示，造血干细胞移植后前白蛋白及白蛋白水平显著降低，而不受造血干细胞移植类型的影响，且白蛋白水平下降使患者的住院时间和血小板植入时间延长[13]。因此，关注血液生化指标的变化十分必要。

综上所述，血液病患者造血干细胞移植前后的营养状况差异明显，使用多种营养检测工具进行综合性营养评估较单一营养指标更为精准，能够为更好地制订营养干预措施提供依据，值得在临床中推广应用。本研究中部分营养指标与消化道黏膜炎、移植早期aGVHD及非复发死亡的发生有关，为预测移植相关并发症的发生风险提供了依据。