机械通气患者深静脉血栓的发病率和危险因素分析

楼小华 章炳文 景道远

浙江大学医学院附属金华医院急诊科，321000 浙江 金华

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)，是一种可以预防的危及生命的严重疾病，对社会经济影响重大，美国每年为此花费135～272亿美元的医疗资源[1]。重症监护室(intensive care unit，ICU)患者常存在VTE的高危因素，比如制动、手术、脓毒症、中心静脉导管、持续肾脏替代、使用血管活性药物、镇静和恶性肿瘤病史等[2-4]。由于患者的选择和诊断方法的差异，ICU患者统计DVT发病率为5%～31%[3-4]。DVT的典型症状包括患肢皮肤发红、肿胀、皮温升高、疼痛，但临床表现通常不具特异性，有时与蜂窝性组织炎、局部血肿、浅表血栓性静脉炎和充血性心力衰竭难以区分[5]。

有研究认为机械通气是罹患DVT的高危因素[3-4]，但关于机械通气患者DVT的发生和危险因素研究较少[6]。我们回顾性收集浙江大学医学院附属金华医院急诊重症监护室收治的机械通气患者的临床资料，分析机械通气患者的DVT预防措施、发病率和危险因素。

1 资料和方法

1.1 研究对象

我们回顾性收集了2019年1月1日至2019年12月31日入住浙江大学医学院附属金华医院急诊重症监护室接受有创机械通气患者，并收集其临床数据进行分析。纳入标准：1)年龄大于18岁；2)机械通气时间大于48 h；3)患者或其家属同意，并签订血栓机械预防和药物预防同意书。排除标准：1)因房颤等基础疾病长期抗凝治疗者；2)入住ICU前或入ICU的24 h内确诊VTE。该研究符合《赫尔辛基宣言》最新修订中关于进行人类研究的国际伦理建议，参与者保证所有收集信息的保密和隐私。

1.2 数据收集

收集的基线人口统计学和临床数据包括年龄、性别、主要疾病类别(内科、外科或创伤)、合并疾病(近期出血、活动性恶性肿瘤、肝衰、肾衰、卒中、糖尿病、脓毒症)、是否抗血小板治疗、入ICU首日的急性生理学和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluationⅡ score、APACHEⅡ)评分、序贯脏器衰竭评价(sequential organ failure assessment、SOFA)评分、Caprini血栓风险(Caprini 2009)评分、血小板计数、D-二聚体水平、是否使用升压药(去甲肾上腺素)、是否使用镇静剂、是否留置股静脉导管、深静脉血栓的预防措施等。同时记录深静脉血栓的发现时间和部位、ICU住院时间、并随访90 d生存情况。

1.3 深静脉血栓的风险评估和预防

记录患者入住ICU当日评估的Caprini评分[7]，选择药物抗凝预防血栓和机械预防血栓例数。机械预防血栓采用间歇充气加压装置(intermittent pneumatic compression，IPC)预防血栓，每日2次，每次2 h。采取早期运动方案[8]，患者机械通气超过2 d后，给予辅助床旁活动。参照美国胸科医师学会第10版抗栓治疗指南[9](ACCP 10)的出血风险评估，将年龄大于65岁、近期出血、手术、活动性恶性肿瘤、肝衰、肾衰、卒中、糖尿病、血小板减少、抗血小板治疗设为出血风险指标，符合0项为低度出血风险，符合1项为中度出血风险，符合2项及以上为重度出血风险。

1.4 深静脉血栓的诊断

DVT通过加压静脉超声检查来诊断[9-10]。以首次发现深静脉血栓时入ICU后的天数为发病时间，诊断深静脉血栓的患者每周复查血管超声。长期住院患者，每2周筛查双下肢血管超声。

1.5 研究目标

主要目标是患者的深静脉血栓发病率和发病时间；次要目标是患者的ICU住院时间、90 d全因病死率、DVT发病的危险因素。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料

研究共登记了200名危重病患者，平均年龄(59.3±16.8)岁，男性占68.5%，APACHEⅡ评分中位数19(14,24)分，SOFA评分中位数7.5(7,10)分，Caprini评分中位数8(6,10)分，ICU住院时间中位数9(5,18)d，90 d全因病死率24.5%。所有患者均留置过颈内静脉的中心静脉导管或上肢的PICC管，26.5%的患者因肾脏替代治疗留置过经股静脉血滤管。评估低度出血风险患者占6.5%，中度出血风险患者占18.5%，重度出血风险患者占75.0%。所有患者Caprini评分都在4分以上，均在入院后给予IPC治疗。联合抗凝药物预防血栓的患者30例(15.0%)，其中26例给予依诺肝素针40 mg 每日皮下注射，其余4例鼻饲华法林抗凝。有2例患者在依诺肝素针抗凝后出现上消化道出血，停药并使用抑酸剂后好转。见表1。

表1 ICU机械通气患者的人口统计学和临床特征

2.2 血栓预防措施和结局

15%的患者给予联合抗凝预防血栓。与单纯IPC预防(非抗凝)组比较，2组在Caprini 2009评分、出血风险评估、手术比率、SOFA评分、留置股静脉导管比率差异无统计学意义(P>0.05)。抗凝组患者APACHEⅡ评分较低(P=0.039)。2组患者的治疗结局比较，在DVT发病率(P=0.016)、ICU住院时间(P=0.012)差异有统计学意义(P<0.05)。联合抗凝组患者的股、腘静脉DVT发病例数为0，单纯IPC预防组为4例，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者的90 d全因病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 抗凝药预防组和非抗凝组临床比较

采用Kaplan-Meier生存曲线分析显示，抗凝患者DVT发病高于非抗凝组(log-rank 检验χ2= 6.816，P=0.009)。见图1。

图1 抗凝组和非抗凝组患者的DVT发病率比较

2.3 DVT患者临床特征和结局

共有46例患者出现深静脉血栓，DVT发病率为23.0%，发病时间中位数为入ICU后7(4,13)d。颈内静脉DVT有4例，其中1例合并贵要静脉血栓，1例合并小腿肌间静脉血栓，未发现锁骨下静脉DVT患者。股静脉DVT4例，其中2例合并小腿肌间静脉血栓，1例患者先后发生上肢静脉、左胫前静脉和腘静脉DVT。单纯上肢静脉DVT有6例，上肢静脉DVT合并小腿静脉DVT有5例。最常见的是单纯小腿DVT，27例，约占58.7%。

比较DVT组和非DVT组的临床资料发现，DVT组患者在年龄、ICU住院天数、预防性抗凝比率、升压药使用率方面均高于非DVT组，存在统计学差异(P<0.05)。2组患者在性别、主要疾病类别、合并疾病、是否抗血小板治疗比率、是否手术、APACHEⅡ评分、SOFA评分、Caprini 2009评分、血小板计数、D-二聚体水平、是否使用镇静剂、是否留置股静脉导管、90 d全因病死率等方面无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.4 DVT的危险因素

单因素分析显示DVT的危险因素包括患者的年龄、SOFA评分、疾病类别、血小板计数、ICU住院时间。将上述相关因素纳入多因素logistic回归模型，Hosmer-Lemeshow检验的拟合优度无统计学差异(χ2=8.175，P=0.417)，表明该模型构建效果良好。多因素分析显示患者的年龄、ICU住院时间是ICU患者发生DVT的影响因素。见表3。

表3 机械通气患者发生DVT影响因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

研究发现，危重患者DVT的发病率因患者的选择、预防干预和筛查方法有统计学差异[3-4,6]。目前有许多工具可以评估血栓风险，指南推荐[11]内科患者建议采用Padua评分进行血栓风险评估，外科患者则使用Caprini评分。但有研究[4]显示年龄超过65岁的老年ICU患者，Caprini评分较Padua评分具有更好的VTE预测能力，事实上Caprini评分也确实被应用于大多数ICU患者[12]。

ICU中的机械通气患者是VTE高危人群[13]，Ibrahim等[6]的研究表明，尽管给予血栓预防治疗，机械通气时间超过7 d的患者，DVT发病率仍然高达23.6%。Voicu等[14]的研究显示接受机械通气治疗的新型冠状病毒肺炎患者，即使给予预防剂量抗凝药物预防，下肢DVT发病率仍高达46%。这与新型冠状病毒肺炎疾病本身导致过度炎症、血小板活化、内皮功能障碍和瘀滞有关[15]。

本研究入组的机械通气超过2 d的ICU患者均为血栓高危人群，但根据患者入ICU时出血风险评估(ACCP 10)[9]，75%的患者存在重度出血风险。对于有出血风险的患者，ACCP 10指南推荐使用机械预防血栓，可选择梯度弹力袜和IPC等，本研究中所有患者给予IPC机械预防血栓。IPC是通过加压泵装置促进患者下肢血液回流，改善血流淤滞，预防下肢静脉血栓[16]。根据IPC的工作原理，应尽量延长使用时间，建议每天大于18 h[9]。但由于患者需要肢体的观察、早期活动和耐受性等因素，本研究中的实际使用时间远低于标准。

众所周知，药物抗凝是血栓高危患者预防的基础，首选低分子肝素。研究显示使用低分子肝素预防VTE比普通肝素更有效，成本相似，但肺栓塞发生率和肝素诱导的血小板减少发病率更低[17]。本研究中仅15%的患者给予药物抗凝预防血栓[6,10]，抗凝组与非抗凝组比较，2组患者的疾病特点、血栓风险和出血风险相似。抗凝组患者的中位数ApacheⅡ评分为16分，低于非抗凝组，提示在是否选择抗凝上，患者的病情危重程度可能是一个参考因素。尽管抗凝组患者给予了药物和机械联合预防血栓，DVT发病率仍高达40%，提示机械通气患者DVT的发病率较高。机械通气，尤其是高呼气末正压和制动，加重血液回流障碍和静脉淤滞，可能是导致抗凝预防血栓失败的一个重要原因[18]。

如何有效地预防血栓需要更多探索，有前瞻性研究[19]比较治疗和预防剂量抗凝对高D-二聚体的新冠肺炎患者的血栓预防疗效，显示治疗剂量的抗凝未能改善临床结局(包括VTE发病率和病死率)，却增加临床相关出血发生率。另一项回顾性研究表明[20]，在充气加压治疗联合普通肝素预防抗凝的基础上，使用阿司匹林可降低DVT的发生率，但研究中未就出血风险进行评估。机械通气患者尽早的肢体活动，也可能是一项重要的血栓预防措施，高春华等[8]研究显示气管插管机械通气患者在医护人员辅助下早期活动是可行的，可以改善肢体功能。夏艳秋等[21]通过对慢性阻塞性肺病的机械通气病人研究也显示，实施早期活动干预，可降低DVT形成的风险。

与Gaspard等[22]的研究相反，抗凝组的DVT发病率反而高于非抗凝组，这可能是由于医生对患者高血栓风险的识别，启动抗凝预防深静脉血栓。Van Gent等[23]也有相似的发现，对于一些血栓高危的患者，早期预防性抗凝可能是无效的。需要指出的是，Gaspard等[22]的研究只统计了近端DVT，我们研究中加压血管超声的评估包括上肢和小腿等相对低危DVT的部位，抗凝组患者DVT主要位于小腿深静脉，下肢近端DVT发生率为0。研究表明[10]，相对于颈、锁骨下静脉DVT，股、腘静脉等下肢近端DVT占PE患者DVT的多数，发生PE的危险程度最高。研究[24]也显示，与单纯抗凝相比，联合机械预防血栓不能降低重症患者下肢近端DVT发病率。另一方面，抗凝组患者的ICU住院时间明显大于非抗凝组，这也可能是导致DVT发病率高的因素。

本研究中，预防剂量抗凝的出血风险为6.7%，均为上消化道出血。停止抗凝治疗，并给予抑酸等治疗后，出血很快得以控制。ICU的危重患者，虽然出血风险较高，初始给予机械预防血栓，当出血风险降低时，建议尽早使用药物预防血栓。

研究发现DVT组患者的年龄、ICU住院天数、升压药使用率高于非DVT组，这与既往的研究一致[25]。之前的研究[6]认为留置深静脉导管持续时间是机械通气患者发生DVT的独立危险因素。本研究中所有患者均留置过颈静脉置管或上肢PICC管，超声发现的上肢和颈静脉DVT大部分是导管附壁血栓，上肢和颈部的中心静脉导管可能比股静脉导管更容易导致导管相关性DVT的发生，Lamontagne等[26]研究表明颈内静脉血栓形成与ICU患者的高病死率和发病率有关，当中心静脉导管无需使用，宜尽早移除。

研究显示，DVT的发病时间中位数是入ICU后的第7(4,13)d，大部分患者是2周内发病。然而，DVT并没有增加机械通气患者的90 d全因病死率，有一些文章得出相似的观点[6,27]。可能是需要长期机械通气的患者病情危重，本身有很高的病死率；另一方面，许多DVT和PE是无症状的，未被发现。

本研究未确定几种已知DVT风险因素，包括疾病严重程度、手术、血管加压剂、镇静剂使用、D-二聚体水平等[25]。多因素logistic回归显示年龄和ICU住院时间是机械通气患者发生DVT的影响因素。在Caprini和Padua血栓风险预测模型中，年龄都是VTE的决定因素之一[11]。Moumneh等[28]的研究显示，年龄可以作为单一的预测因素，足以将患者分类为具有低风险或高风险的VTE。住院患者年龄超过70岁，与采用Caprini或Padua模型预测血栓高危的敏感性相似，而且随着年龄增高，患VTE的风险也增高。与Zhang等[29]研究相似，我们发现ICU住院时间也是DVT独立影响因素。这可能是因为ICU患者长时间卧床，尤其是机械通气的患者，长期肢体固定和正压通气加重静脉回流淤滞。本研究中，DVT组患者的ICU住院时间明显长于非DVT组，但是否因DVT导致患者住院时间延长无法确定。更有可能的是，疾病本身的特性和长期住院导致患DVT的风险增高。

本研究仍有一定的局限性。首先是回顾性研究的固有缺陷，缺乏证明因果关系的能力，因此本研究得出的结论可能不全是因果关系；第二，由于本研究中患者入ICU时没有常规接受DVT的超声筛查，不能保证所有的血栓事件是在入ICU 24 h后发生的，我们仅在临床怀疑有血栓时或每2周给予超声检查，这意味着许多无症状的DVT没有被检测到，包括自动出院或死亡的患者；第三，所有患者均接受过机械通气和留置中心静脉导管，但没有统计2项治疗的持续时间，无法进一步评估机械通气或中心静脉导管放置时间如何影响DVT风险的信息；第四，大多数患者仅给予机械预防血栓，这与指南推荐的血栓预防建议有很大的差距。

4 结论

ICU中的机械通气患者是DVT高危人群，DVT的发病率达23.0%。尽管联合抗凝治疗仍没有降低机械通气患者的DVT发病率，但发现的大多数是远端DVT，如何更有效的血栓预防需要进一步研究。有和无DVT患者的病死率是相似的，但DVT组患者的ICU住院时间明显延长。DVT风险增加的独立因素是年龄和ICU的住院时间，半数患者在入ICU的第1周就可发生DVT。