伊伐布雷定联合美托洛尔用于CCTA 检查中心率控制临床评价*

李国熊，贺 锐，涂永波，杜 倩，周 涛

（1. 重庆市人民医院，重庆 401147； 2. 重庆医药高等专科学校附属第一医院，重庆 400060）

冠状动脉计算机断层扫描血管成像（CCTA）检查是冠状动脉疾病最常见的一种无创检查方式，具有费用较低、操作简便、诊断价值较高等特点［1］。尽管64 排CT 提高了CCTA 图像质量，但部分患者因心动过速产生运动伪影而不能精确成像。因此，适宜且稳定的心率是保障CCTA 图像质量的前提条件［2］。临床常使用β 受体阻滞剂（如美托洛尔）来控制心率，近年来开始尝试将伊伐布雷定应用于CCTA 检查时心率的控制。伊伐布雷定属窦房结If电流选择特异性抑制剂，仅减慢心率，对心肌收缩力和心脏传导无明显影响［3］。本研究为随机、单盲、单中心研究，以美托洛尔为对照，评估伊伐布雷定联合美托洛尔用于CCTA 检查中对心率控制的有效性和安全性，为临床决策提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：心绞痛、冠状动脉支架术后，门诊拟行CCTA 检查；窦性心律，心率> 75 次/分；空腹。本研究经医院医学伦理委员会批准。

排除标准：纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅳ级；心房颤动或心房扑动；病态窦房结综合征；房室传导阻滞（二度或三度）；肝、肾功能不全；哮喘或慢性阻塞性肺疾病；正使用能减慢心律或延长QT 间期的药物；植入永久性起搏器。

病例选择与分组：选取重庆市人民医院2019 年至2020 年在门诊进行CCTA 检查的受试者125 例，根据入组编号，按随机数字表法分为联合给药组（45 例）、伊伐布雷定组（42例）、美托洛尔组（38例）。

1.2 方法

受试者入组后先在CT 准备间安静休息10 min，然后取坐姿，采用动态血压监护仪测量并记录血压和心率，随即给药（嚼服）。伊伐布雷定组受试者给予盐酸伊伐布雷定片（法国施维雅药厂，进口药品注册证号H20150217，规格为每片5 mg）1 片，美托洛尔组受试者给予酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391，规格每片25 mg）1 片，联合给药组受试者同时给予前述两药（用量同前）。服药后受试者在室内安静休息，每隔0.5 h 测量血压及心率，若心率达到目标值（65 次/分），记录血压及心率及时间，静脉植入留置针，随即送入CT单元准备扫描；心率>65次/分者，继续观察至1 h，然后进行第2 次给药，给药剂量和方式同首次给药，再继续监测血压及心率1 h。2 h 内心率达到目标值并完成CCTA 扫描视为成功，否则视为失败。2 h 心率仍未达标者由心内科医师判断是否进行下一步处理或择期检查。所有的受试者均在同一台CT 设备完成扫描，检查完后继续留院观察0.5 h，心内科医师再次问诊和查体，电话随访7 d，收集不良事件发生情况及转归。

1.3 评价指标

有效性：给药后1 h 和2 h 内完成CCTA 检查的比例；给药后患者心率、血压的变化。

安全性：不良事件的收集，包括异常的血压、心率，以及患者主诉症状等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，呈正态分布且方差齐性的多组数据采用单因素方差分析（One - way ANOVA）；计数资料以频数或率（%）表示，行χ2检验。检验水准α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

125 例受试者均按要求完成用药与随访，其中，联合给药组45例，伊伐布雷定组42例，美托洛尔组38例。男性占58.40%，女性占41.60%；平均年龄（63.99 ±10.04）岁。3 组患者年龄、性别、体质量指数，以及吸烟、饮酒等的比例比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。门诊行CCTA 检查的主要原因是有胸痛症状（84.00%），其次是术后随访（10.40%）和健康体检（5.60%）。合并症中尤其以高血压（66.40%）和高脂血症（57.60%）居多，3 组差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 3组受试者一般资料比较Tab.1 Comparison of subjects′ general data among the three groups

2.2 有效性评价

2.2.1 CCTA 完成率

给药后1 h，37 例（29.60%）心率达标并完成CCTA检查，3 组完成率有显著差异（P= 0.007）；两组间比较，联合给药组完成率显著高于伊伐布雷定组或美托洛尔组（P <0.05），而伊伐布雷定组和美托洛尔组间无显著差异（P> 0.05）。给药后2 h，83 例（66.40%）心率达标并完成CCTA 检查，3 组完成率比较有显著差异（P= 0.000）；两组间比较结果与给药后1 h 一致。详见表2。

2.2.2 心率和血压

结果见表2。

表2 3组受试者有效性指标比较Tab.2 Comparison of efficacy indicators of subjects among the three groups

心率，给药后1 h，3 组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；联合给药组显著低于伊伐布雷定组或美托洛尔组（P<0.05），而伊伐布雷定组和美托洛尔组之间无显著差异（P= 0.147）。给药后2 h，3 组有显著差异（P=0.000）；联合给药组显著低于美托洛尔组或伊伐布雷定组（P<0.05），且伊伐布雷定组显著高于美托洛尔组（P<0.05）。

收缩压，给药后1 h，3 组有显著差异（P< 0.05）；伊伐布雷定组显著高于联合给药组或美托洛尔组（P<0.05）；而联合给药组和美托洛尔组间无显著差异（P>0.05）。给药后2 h，3 组间有显著差异（P<0.05）；伊伐布雷定组显著高于联合给药组或美托洛尔组（P<0.05），而联合给药组和美托洛尔组间无显著差异（P>0.05）。

舒张压，给药后1 h，3 组间有显著差异（P<0.05）；伊伐布雷定组显著高于联合给药组或美托洛尔组（P<0.05），而联合给药组和美托洛尔组间无显著差异（P> 0.05）。给药后2 h，3 组有显著差异（P> 0.05），伊伐布雷定组显著高于联合给药组或美托洛尔组（P<0.05），而联合给药组和美托洛尔组间无显著差异（P>0.05）。

2.3 安全性评价

患者不良反应发生情况见表3。不良事件还包括皮疹，经临床医师判断与使用造影剂有关，予依巴斯汀对症处理。除出现皮疹患者外，其余患者检查完后仅适量增加饮水。电话随访中，7 d 内患者的不良症状均好转。

表3 3组受试者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%）］

3 讨论

目前，冠状动脉造影术（CAG）仍是诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的“金标准”。CCTA 作为无创性检查手段，不仅可评估冠状动脉管腔狭窄程度，还可定量评估斑块大小和易损性，对疑似冠心病患者具有重要的临床诊断价值，逐渐成为诊断冠状动脉疾病的一线检查方法［4］。尽管推出64，128及320个探测器的新型CT 扫描仪，但成像效果仍高度依赖扫描过程中心率和心律的稳定性［5］。持续较高的心率在门诊较常见，通常采用药物来降低心率，控制冠状动脉的运动伪影，提高CCTA 图像质量［6］。如何在快速降低心率、缩短患者等待时间的同时，避免药品不良反应，提高患者的就诊体验，是门诊CCTA 面临的挑战。临床推荐用β 受体阻滞剂（如美托洛尔）来降低心率等［7］。但对于部分心率较高（100 次/分）的患者，要在短时间内使心率达到目标值，常需较高剂量的β 受体阻滞剂，甚至需静脉注射。而短时间内大剂量β 受体阻滞剂易引起血压下降、乏力、疲劳、头晕、肢端发冷等不适［8］。近年来开始尝试使用伊伐布雷定控制心率，其在降低心率的同时不影响心肌收缩力、冲动的传导及血压。但伊伐布雷定常引起闪光现象（光幻视），大剂量使用时还会增加房颤的发生风险［9］。

本研究中，基于重庆市人民医院门诊CCTA 检查的实践经验，设计了小剂量伊伐布雷定和美托洛尔联合给药方案。结果显示，用药后1 h 和2 h 内CCTA 完成率及心率降低程度，联合给药组均明显优于单用伊伐布雷定组或美托洛尔组，提示伊伐布雷定和美托洛尔间可能存在协同增效作用，其潜在的药理学机制是，伊伐布雷定可减慢节律，美托洛尔减慢传导。但伊伐布雷定组与美托洛尔组间比较并未显示出优势，给药后2 h 心率甚至高于美托洛尔组，这与部分报道［10］不一致。可能原因，一方面是给药时间和剂量不一样，如GUARICCI等［11］的研究中从CCTA 检查前5 d开始给药（5 mg，每日2 次），伊伐布雷定血药浓度已达稳态；PICHLER 等［12］的研究中使用的伊伐布雷定单次剂量较大（15 mg）。而本研究中的受试者均来自门诊，很难实现提前几天给药。加之本研究中为了安全，按指南推荐［13］，从小剂量开始逐渐加量。另一方面，本研究还排除了长期使用β 受体阻滞剂的患者，长期使用会产生一定的耐受，而初次使用β 受体阻滞剂更加敏感，心率降幅更大［12］。β 受体阻滞剂除负传导作用外，还有负性肌力作用，也是导致乏力、疲倦的主要原因。本研究结果显示，伊伐布雷定对血压的影响很小，联合给药组和美托洛尔组收缩压和舒张压降低程度相当。

本研究中10 例不良反应症状均较轻。美托洛尔主要引发头晕乏力症状，伊伐布雷定可引发短暂的视觉症状，由于它阻滞窦房结中If通道的同时阻滞了视网膜中的超极化激活和环核苷酸门控通道（HCN），HCN 与窦房结中If通道密切相关［14］。

本研究尚存在一定的局限性，首先是样本量偏小，有赖更多的前瞻性研究进一步证实。其次，有效性评价指标设置观察时间为2 h，主要考虑到受试者等待2 h后依从性会变差，如长时间等待后进食则会影响药物吸收［15］。且2 h 仍未达标者多需个体化处理，不能按原有方案给药。再次，所有完成检查的受试者的影像尽管均能满足临床诊断要求，但缺少图像质量评分。

综上所述，伊伐布雷定联合美托洛尔可有效降低心率，在CCTA 检查的患者中显示出快速的疗效，有助于患者保持良好的耐受性，缩短等待时间，改善就诊体验。