5-炔基噁唑啉-2-酮的合成

王 云, 赖月琴, 王浩宇, 赵建强, 袁伟成,*, 周鸣强,*

(1. 遵义医科大学 药学院 贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室,贵州 遵义 563000; 2. 成都丽凯手性技术有限公司 手性药物国家工程研究中心, 四川 成都 610000;3. 浙江金华康恩贝生物制药有限公司,浙江 金华 321016; 4. 成都大学 高等研究院,四川 成都 610106)

噁唑啉-2-酮是一类广泛存在于天然产物和生物活性分子中的结构骨架,也是有机合成中的常用合成砌块[1-4]。5-炔基噁唑啉-2-酮是在噁唑啉-2-酮结构中引入乙炔基官能团,此类化合物在过渡金属催化下,可以通过脱羧串联环化反应,生成炔丙基化产物或联烯化产物[5-8]。目前,5-炔基噁唑啉-2-酮衍生物的合成方法主要包括： (1)以N-叔丁氧羰基-α-氨基苯乙酮为原料,经炔基锂活性试剂加成后再环化串联反应以41%～91%的收率首先得到5-炔基噁唑啉酮,再经磺酰化得到目标产物[5](Scheme 1a); (2)以N-对甲苯磺酰基-α-氨基苯乙酮为原料,经乙炔基溴化镁格氏试剂加成与CDI羰基化环化反应,最终以28%的收率合成得到目标产物[8](Scheme 1b)。

Scheme 1

上述两种方法都是以α-氨基酮作为起始原料,底物的类型相对较少。因此,本文设计以各种价廉易得的取代酸作为起始原料,先通过取代反应得到对应的α-硝基酮,再采用氯化亚锡二水合物/盐酸体系还原硝基制备得到相应的氨基酮盐酸盐化合物,之后通过氨基磺酰化、炔基格氏试剂加成与羰基化环化等系列过程制备得到取代多样的5-炔基噁唑啉-2-酮类底物(6a～6m, Scheme 2)。

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Büchi S-545型熔点仪;Bruker Avance-300 MHz型核磁共振仪[(CD3)2SO、 CDCl3为溶剂,TMS为内标)];Bruker Q TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯

1.2 合成

(1)2a～2m的合成(以2a为例)

将酸1(50 mmol, 1.0 equiv)溶于50 mL二氯甲烷中,搅拌下于室温快速滴加草酰氯(100 mmol, 2.0 equiv),滴毕。滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺,滴毕,继续反应3～5 h。待无气泡产生,减压浓缩除去溶剂,得到对应的酰氯直接用于下一步反应。

将咪唑(60 mmol, 1.2 equiv)和三乙胺(60 mmol, 1.2 equiv)溶于80 mL二氯甲烷中,搅拌下于室温滴加新制酰氯,滴毕,继续反应,TLC监测至反应结束。过滤,有机相用冰水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩除去溶剂,粗品直接用于下一步反应。

将硝基甲烷(75 mmol, 1.5 equiv)溶于30 mL超干二甲基亚砜中,冷却至0 ℃,分批加入氢化钠(100 mmol, 2.0 equiv),加毕,搅拌均匀至无气泡放出。搅拌下,将溶于20 mL超干二甲基亚砜的上一步粗产物,滴加进反应液中,滴毕移至室温,继续搅拌,TLC监测至反应结束。加乙酸乙酯50 mL,用稀盐酸调至pH 3～4,分液,水相用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,用冰水洗涤5次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩除去溶剂,粗品重结晶纯化得2。

(2)3a～3m的合成(以3a为例)

在250 mL三颈烧瓶中加入α-硝基酮2(30 mmol, 1.0 equiv)和无水乙醇10 mL,通入氮气,将氯化亚锡二水合物(90 mmol, 3.0 equiv)溶于乙醇和浓盐酸(12 M, 5 mL, 2.0 equiv)的混合液中,混合液滴入三颈烧瓶,搅拌回流,TLC监测至反应结束。加30 mL水稀释,用浓氨水调至pH 7～8,有白色固体析出,过滤。滤液用稀盐酸调至pH 4～6,再用二氯甲烷萃取3次,收集水相,60 ℃下减压浓缩,得白色固体3,为粗产品。3a： m.p.200.3～202.4 ℃;1H NMR(300 MHz, D2O)δ: 8.04(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.65(d,J=7.5 Hz, 2H), 4.75(d,J=1.6 Hz, 2H);13C NMR(75 MHz, D2O)δ: 193.9, 135.3, 133.0, 129.2, 128.3, 45.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H10NO{[M+H]+}136.0757, found 136.0763。

(3)4a～4m的合成(以4a为例)

在0 ℃下,将α-氨基酮盐酸盐3(20 mmol, 1.0 equiv),对甲苯磺酰氯(24 mmol, 1.2 equiv),4-N,N-二甲氨基吡啶(2.4 mmol, 12 mol %)溶于30 mL 1,4-二氧六环中,氩气保护,滴加饱和碳酸钠溶液(50 mmol, 2.5 equiv),滴毕,移至室温继续搅拌,TLC监测至反应结束。反应液用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩除去溶剂,柱层析分离纯化(PE:EA=5:1～3:1),得白色固体4。4a： 收率56.7%, m.p.119.3～121.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.89～7.82(m, 2H), 7.78(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.28(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.65(s, 1H), 4.46(d,J=4.5 Hz, 2H), 2.39(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 192.7, 143.9, 136.2, 134.6, 133.9, 130.0, 129.1, 128.0, 127.3, 48.8, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16NO3S{[M+H]+}290.0845, found 290.0849。

(4)5a～5m的合成(以5a为例)

将上述产物4(1.0 equiv)置于干燥的圆底烧瓶中,冰水浴冷却至0 ℃,氩气保护下滴加乙炔基溴化镁(0.5M 3.0 equiv),滴加完毕移至室温,室温下反应2～3 d(TLC监测)。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩除去溶剂,柱层析分离纯化(PE:EA=3:1),得黄色油状产物5。5a： 收率39.1%;1H NMR(300 MHz, (CD3)2SO)δ: 7.64(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.52(dd,J=5.2 Hz, 3.1 Hz, 3H), 7.30(dd,J=11.0, 7.3 Hz, 5H), 6.31(s, 1H), 3.56(s, 1H), 3.00(dd,J=10.6 Hz, 6.7 Hz, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(75 MHz,(CD3)2SO))δ: 142.5, 142.4, 137.9, 129.4, 127.9, 127.6, 126.6, 125.8, 85.6, 76.4, 70.8, 54.9, 21.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H18NO3S{[M+H]+}316.1002, found 316.1010。

(5)6a～6m的合成(以6a为例)

将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中,加入N,N-羰基二咪唑(CDI, 1.0 equiv),4-N,N-二甲氨基吡啶(10 mol %)和三乙胺(0.5 equiv),在室温下搅拌反应,TLC监测至反应结束,反应液减压浓缩除去溶剂,柱层析分离纯化(PE:EA=8:1),得白色固体6。6a: 收率71.8%,m.p.68.8～71.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d,J=3.3 Hz, 2H), 7.38(dd,J=9.9, 5.7 Hz, 5H), 4.48(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.13(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.88(s, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.5, 146.1, 137.2, 133.9, 130.1, 129.8, 129.1, 128.4, 125.0, 80.3, 78.0, 76.3, 58.5, 21.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H16NO4S{[M+H]+}342.0795, found 342.0799。

用类似方法合成6b～6m。

5-(3-甲苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6b): 白色固体,收率62.5%, m.p.103.3～105 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.03(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.36(t,J=5.6 Hz, 3H), 7.31(s, 1H), 4.57(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.23(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.97(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.6, 146.1, 139.1, 137.3, 133.9, 130.5, 130.1, 129.0, 128.4, 125.5, 122.1, 80.4, 77.9, 76.3, 58.6, 21.9, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO4S{[M+H]+}356.0951, found 356.0956。

5-(3-溴苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6c): 白色固体,收率21.4%, m.p.93.8～95.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.90(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.52(dd,J=14.4, 6.6 Hz, 2H), 7.37(t,J=7.4 Hz, 3H), 7.26(dd,J=9.6, 6.2 Hz, 1H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.07(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.90(s, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.2, 146.3, 139.5, 133.6, 132.9, 130.8, 130.2, 128.4, 128.2, 123.7, 123.2, 79.7, 78.5, 75.4, 58.4, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15BrNO4S{[M+H]+}419.9900, found 421.9888。

5-(4-(叔丁基)苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6d): 白色固体,收率40.3%, m.p.114.8～116.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.40(s, 4H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.46(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.15(d,J=9.4 Hz, 1H), 2.86(s, 1H), 2.46(s, 3H), 1.31(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 153.1, 150.6, 146.1, 134.2, 133.9, 130.1, 128.4, 126.1, 124.9, 80.4, 77.8, 76.3, 58.4, 34.8, 31.3, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H24NO4S{[M+H]+}398.1421, found 398.1426.。

5-(4-溴苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6e): 黄色固体,收率26.2%, m.p.151.5～153.4 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.35(t,J=9.2 Hz, 4H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.08(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.47(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.3, 146.3, 136.4, 133.8, 132.3, 130.1, 128.4, 126.8, 124.2, 79.8, 78.4, 75.8, 58.4, 21.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15BrNO4S{[M+H]+}419.9900, found 421.9885。

5-(3-氟-4-甲基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6f): 白色固体,收率54.2%, m.p.152.7～154.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25～7.07(m, 3H), 4.46(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.09(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.88(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.27(d,J=1.4 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 162.9 , 155.0(d,J=703.6 Hz 1C), 146.2, 136.9(d,J=7.4 Hz 1C), 133.8 ,132.3(d,J=5.4 Hz 1C), 130.1, 128.4, 126.9(d,J=17.3 Hz 1C), 120.4(d,J=3.4 Hz 1C), 112.2(d,J=25.1 Hz 1C), 80.0, 78.2, 75.6, 58.4, 21.9, 14.4(d,J=3.3 Hz 1C); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H17FNO4S{[M+H]+}374.0857, found 374.0864。

5-苄基-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6g): 白色固体,收率10.6%, m.p.132.7～134 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.33～7.19(m, 7H), 4.04(q,J=9.4 Hz, 2H), 3.17(q,J=14.1 Hz, 2H), 2.73(s, 1H), 2.44(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 150.3, 145.8, 133.8, 132.3, 130.6, 130.0, 128.7, 128.2, 128.0, 80.4, 77.6, 75.0, 53.8, 45.0, 21.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO4S{[M+H]+}356.0951, found 356.0956。

5-(2-氟-6-甲基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6h): 黄色固体,收率37.9%, m.p.123.4～125 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.35(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.19(dt,J=8.6, 4.3 Hz, 2H), 6.97(td,J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.63(d,J=14.8 Hz, 1H), 4.07(d,J=9.3 Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 161.2(d,J=245.8 Hz 1C), 149.9, 146.3, 137.5(d,J=6.9 Hz 1C), 137.4, 134.3～133.3(m 1C), 130.1, 129.8(d,J=3.5 Hz 1C), 128.4, 116.2(d,J=20.7 Hz 1C), 112.3(d,J=25.0 Hz 1C), 79.6, 77.4, 75.0, 56.9, 21.9, 19.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H17FNO4S{[M+H]+}374.0857, found 374.0863。

5-(2-甲氧基苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6i): 白色固体,收率45.2%, m.p.152.5～154.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.97(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.63(dd,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46～7.30(m, 3H), 7.03～6.82(m, 2H), 4.56(d,J=9.2 Hz, 1H), 4.25(d,J=9.2 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.85(s, 1H), 2.46(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H18NO5S{[M+H]+}372.0900, found 372.0899。

5-(4-氯苯基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6j): 橘黄色固体,收率44.1%, m.p.134.5～137.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.92(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.51～7.28(m, 6H), 4.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.08(d,J=9.5 Hz, 1H), 2.89(s, 1H), 2.47(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15ClNO4S{[M+H]+}376.0405, found 376.0407。

5-(噻吩-2-基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6k): 黄色固体,收率38.2%, m.p.114.8～116.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44～7.34(m, 3H), 7.28(dd,J=3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.00(dd,J=5.1 Hz, 3.7 Hz, 1H), 4.48(d,J=9.7 Hz, 1H), 4.33(d,J=9.7 Hz, 1H), 2.91(s, 1H), 2.47(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H14NO4S2{[M+H]+}348.0359, found 348.0367。

5-(萘-1-基)-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮(6l): 白色固体,收率37.8%, m.p.158.3～160.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.97～7.76(m, 6H), 7.59～7.49(m, 2H), 7.46(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.31(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.57(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.94(s, 1H), 2.42(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H18NO4S{[M+H]+}392.0951, found 392.0961。

5-乙炔基-3-(甲磺酰基)-5-苯基噁唑烷-2-酮(6m): 黄色固体,收率69.6%, m.p.67.2～69 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.61～7.51(m, 2H), 7.49～7.41(m, 3H), 4.48(d,J=9.4 Hz, 1H), 4.18(d,J=9.4 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 2.96(s, 1H) HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H12NO4S{[M+H]+}266.0482, found 266.0487。

在α-硝基酮2的合成过程中,所用二甲基亚砜作为反应溶剂的量尽量酌情减少,以免影响后续反应,因为通过减压浓缩很难将产物中的二甲基亚砜除尽。之后在合成α-氨基酮盐酸盐3的步骤中,因氨基酮的极性过大,可以通过茚三酮显色剂帮助判断有无产物生成;更重要的是在用浓氨水调碱性时,一定要控制溶液的弱碱性pH为 7～8,因为在过于碱性的环境下,α-氨基酮会很不稳定,易于分解,因此要通过酸化生成盐酸盐才能进行后续的反应。

5-炔基噁唑啉-2-酮的合成收率如表1所示,可以看出,得到模板产物6a的收率最高,可达78.1%,其余的产物收率为10.6%～69.6%。含有如3-Br, 4-Br, 4-Cl吸电子取代基的产物6c,6e,6j收率普遍偏低,而含有如3-Me, 4-tBu, 2-OMe供电子取代基的产物6b,6d,6i收率相对较高,但总体相差不是很大。对于含有双取代基团的两个产物,2,6-二取代产物6h的收率略低于3,4-二取代产物6f的收率,可能是由于邻位的位阻效应对收率有所影响导致。对于5-苄基-5-乙炔基-3-甲苯噻唑烷-2-酮产物6g来说,推测其收率偏低的原因可能是因为苄基的亚甲基隔断了共轭体系,不利于反应的进行,导致收率降低。

表1 5-炔基噁唑啉-2-酮的合成收率

以价格低廉的取代酸为起始原料,经过取代、硝基还原、氨基磺酰化、炔基格氏试剂加成与羰基化环化系列反应过程,以10.6%～71.8%的收率合成获得了13个不同取代的5-炔基噁唑啉-2-酮产物(其中7个为未曾报道过的化合物),有效丰富了5-炔基噁唑啉-2-酮底物的结构多样性,为后续开展多样的官能团转化提供了丰富的底物结构,且该方法具有原料来源广泛,底物适用范围广等优点。