PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤治疗中的肺脏毒性的相关研究进展

陈思璁 鲍永霞 黄婉婷

针对恶性肿瘤的治疗，常规的化学疗法并未取得非常令人满意的效果；而靶向疗法仅仅能使少数的基因突变患者受益，并且随之而来的耐药影响患者的长期生存率。因而亟需发现新的治疗方案改变肿瘤的治疗格局。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)改变了各种恶性肿瘤患者的治疗方式和结局,已成为癌症治疗领域非常有希望的疗法之一。尤其是以程序性死亡因子-1(Programmed death-1,PD-1)、程序性死亡因子配体-1(Programmed death ligand 1,PD-L1)为靶点的ICIs。然而，随着ICIs应用的广泛增加，ICIs带来的不良反应事件(Immune-related adverse events,irAEs)也随之增加，严重的irAEs也是导致治疗中断的一大原因。严重不良反应中检查点抑制剂肺炎(Checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)甚至可以危及生命。本文通过汇总相关国内外文献，描述CIP的相关研究进展，以期提高临床医生的警觉。

CIP的流行病学

CIP是一种相对少见的irAE。在Khunger等人的研究中，在使用PD-1抑制剂的肿瘤患者中CIP的发生率为3.6%，PD-L1抑制剂的CIP发生率为1.3%[1]。在Su Q.等人2019年发表的一项meta分析中，使用PD-1抑制剂的肿瘤患者CIP的发生率约为5.17%，高于PD-L1的3.25%的CIP发病率[2]。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的免疫诱导毒性较轻，部分原因是PD-L1抑制剂不能阻止PD-L2(Programmed death ligand 2,PD-L2)和PD-1之间的相互作用；PD-L2可通过增强与肺间质巨噬细胞和肺泡细胞表达的RGMB(Repulsive guidance molecules B,RGMB)的相互作用，导致T细胞局部克隆性增殖,从而介导肺炎[3]。最近对NSCLC患者的研究表明，在现实世界中CIP的发病率似乎更高，全等级肺炎的发病率为19%，高等级(3 级或以上)的发病率为 11 %[4]。此外，CIP的发病率也与肿瘤类型密不可分。据报道，非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者CIP的发生率显著高于黑色素瘤患者[5]。CIP的发生横跨整个免疫治疗周期，从治疗开始到结束都有可能发生，据报道，其中位发作期为2.8个月[6]。

CIP的发生机制

irAEs的发病机制迄今为止仍未明确，可能与ICIs引起的免疫失调有关。免疫检验点作为机体的一种保护机制，通过下调T细胞活性从而避免过度免疫应答;肿瘤细胞也正是通过这一途径来逃脱免疫监视。肿瘤细胞表面表达的PD-L1/PD-L2配体与T细胞表面的PD-1受体结合,抑制T细胞活化，使得机体监视和扫除肿瘤细胞的活力下降。ICIs在提高抗肿瘤免疫的同时，非选择性的激活免疫系统导致免疫应答过度激活、免疫稳态被打破，引起免疫相关不良反应。

CIP的高危因素

找出潜在的CIP高危患者，仍然是目前改善临床疗效的一个较为重要的问题。结合目前已发表的相关研究，可能与如下因素有关。

一、肿瘤相关因素

Khoja等提出与黑色素瘤相比，NSCLC和肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)中的肺炎发病率更高[9]。Suresh 及其同事报道了与其他肺癌组织学相比，鳞状细胞肺癌患者合并发生肺炎的风险增加[10]；但是，该现象可能取决于肿瘤组织学本身的特征，而不是CIP的特征。Mitsuhiro等人将肿瘤中央气道浸润(Tumor invasion in the central airway, TICA)定义为肿瘤从主支气管近端附近发展到段支气管周边，导致支气管腔狭窄(不到原来体积的四分之一或者出现不规则的支气管壁)；研究表明，TICA是NSCLC患者早期CIP的重要危险因素，并且具有很高的重现性[11]。建议临床医生仔细观察TICA患者，尤其是在给予抗PD-1抗体的三个月内，因为它具有很高的CIP风险。此外，TICA患者的C反应蛋白(CRP)明显高于非TICA患者，此结果表明TICA患者机体内可能有部分炎性介质过度激活。

二、治疗相关因素

联合治疗风险高于单药治疗已在多项临床研究中得到证实。在对包括4496 名患者在内的20项已发表的PD-1抑制剂试验的荟萃分析中指出单药治疗的肺炎发生率为2.7%，而联合治疗为6.6%[12]。Oshima等还评估了用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)联合或不联合nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者肺炎的发生率分别为25.7%和4.59%[13]。以上结果都表明联合治疗会增加肺炎的发病率。另一方面，不同检查点阻断剂引起不良反应的发生率是截然不同的。在PD-1/PD-L1抑制剂中，前者引起CIP的风险显著高于后者[1]。这一发现可能是因为抗PD-1药物可以同时影响PD-L1和程序性死亡因子配体-2(programmed death ligand 2,PD-L2)途径，而抗PD-L1药物只能影响PD-L1途径。

三、患者相关因素

此外，CIP可能是一种与巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)感染相关的免疫重建综合征[19]；CMV 感染可能是CIP的潜在重要触发因素，所以CMV 感染的肿瘤患者应该警惕CIP的发生；在中国，晚期肺癌患者的巨细胞病毒感染率很高，巨细胞病毒的激活可能是发生严重CIP的危险因素。CIP的发生还可能与年龄，吸烟史相关。既往的一项研究发现，CIP组中年龄超过70岁的患者比非CIP组更常见(54.5%vs30.3%；P=0.025)[20]。这一发现可以通过老年人的肺功能下降和医疗并发症增加来解释。吸烟也是CIP的危险因素。发现以前和(或)现在吸烟者的肺炎发生率比不吸烟者高(P=0.03)[21]。值得注意的是，这些危险因素的研究结果多来源于回顾性随机临床试验，其准确性还需要更多的实验来验证。

CIP的生物标志物

CIP的诊断

一、临床表现

正如大多数药物引起的肺部疾病一样，CIP的临床表现具有非特异性。使用ICIs治疗的患者，在治疗的任意时间出现新发的呼吸困难、咳嗽、发热及胸痛时，就应该考虑CIP，此外，多达三分之一的轻度ICIs相关性肺炎患者可能没有明显症状。

二、CIP的影像学表现

CIP的影像学表现各异。Nishino等人观察到CIP的放射学特征大致为以下五类：机化性肺炎(Organizing pneumonia,OP)、过敏性肺炎(Hypersensitivity pneumonitis,HP)、非特异性间质性肺炎(Nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征(Acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome ,AIP-ARDS)、毛细支气管炎等[26]。OP型最易被观察到，常表现为双侧斑片状阴影，以外周或支气管周围较明显，多以中下肺为主。NSIP最常见的影像学表现是磨玻璃状和网状影，以肺下叶为主。HP是较为少见的影像学表现，弥漫性或以上叶为主的小叶中心磨玻璃结节是其主要特征，常可伴有空气潴留。AIP-ARDS的特点主要是局限性或弥漫性磨玻璃影或实变影，病变常涉及肺的大部分，有时甚至累及全肺。毛细支气管炎多表现为小叶中心结节，呈树状突起，多伴有临近支气管壁增厚[26]。肺损伤常累及多个肺叶，双侧对称性分布较单侧多见，且以磨玻璃样改变为主[10]。

三、CIP的病理特征

四、CIP的诊断

由于缺乏特异性的临床表现，CIP的诊断仍然以排除性诊断为主。当治疗过程中出现新发的影像学表现，并伴有上述相关症状，就应该考虑CIP。但在临床工作中，肺感染性病变常常难以与CIP区分。肺感染性疾病常伴有发热，而CIP的临床表现则以呼吸困难及低氧血症为主[27]；此外，针对病原学的抗感染疗法对CIP治疗基本无效，而激素合并或不合并免疫抑制剂在CIP的治疗中效果极佳。肿瘤进展也难以与CIP区分开来，前者多表现为严重的咳嗽、呼吸困难、血清肿瘤标志物升高，同时伴有影像学的进展或出现新的病灶，而后者通常无以上症状。放疗引起的肺损伤患者有胸部放疗史，且病变局限于放疗区域，而CIP的病变可出现在肺脏的任意部位。在排除上述相关疾病后即可考虑CIP。

CIP的治疗

根据患者的临床表现及影像学特征，美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)将CIP分为4级，根据分级的不同，CIP的治疗原则也不同。1级CIP以观察为主，可适当延缓ICIs的治疗，若病情进展，则需要立即开始激素治疗；2级CIP应开始小剂量激素口服治疗，泼尼松剂量为1mg/(kg·d)，此外推迟ICIs治疗也是必需的，若病情在48～72h内改善，即可恢复免疫治疗，且激素应在1个月内逐渐减量，否则按更高等级治疗；更高级别的CIP则需要静脉给予甲泼尼龙2mg/(kg·d)，48h内症状若未见改善，应立即增加免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有英夫利西、环磷酰胺、吗替麦考酸酯、丙种球蛋白及IL-6受体抑制剂托珠单抗；若起始剂量的激素在2～3天内见效，则激素减量至1mg/(kg·d)，8周内逐渐停用激素[28]。

多数CIP患者在激素治疗4～6周后即可改善或缓解临床症状。然而，慢性CIP的治疗常常延长到12周甚至更多。针对慢性CIP患者，即随着类固醇逐渐减量而持续存在肺炎或者恶化的患者，在ICIs停止后仍需要进行≥12周的免疫抑制治疗，一小部分患者甚至需要终身服用皮质类固醇[29]

CIP的预后较好，然而肺炎后ICIs的治疗性再挑战仍然是该领域最具争议的问题之一。Naidoo等人的研究表明，肺炎好转后再次挑战免疫治疗的患者，约有四分之一会再次复发肺炎[6]。免疫疗法的最佳持续时间同样未达成统一。对于1～2级CIP患者，可再次挑战免疫治疗，而对于3级CIP，再次挑战免疫治疗的决定应该是慎重的，对于4级CIP，建议永久停止免疫治疗[28]。目前，我们对潜在的ICI相关毒性风险因素的了解有限，阻碍了对再挑战风险的评估。

结 语

随着ICIs应用的普及，CIP的发生率越来越高。作为相对少见且致命的不良反应之一，由于其临床表现、实验室检查及影像学特征均无特异性，临床医生必须在治疗过程中保持高度警惕。早期筛查和及时干预对于CIP的管理是必要的。发现潜在的标志物并早期识别诊断CIP将是下一步研究的主要方向。