PD-L1高表达伴STK11与KRAS共突变的晚期肺腺癌1例并文献复习

包淑钧 陈杨 宋慧慧 韦坤辰 唐昊

本文报道1例PD-L1高表达(TPS 60%)、STK11与KRAS共突变的晚期肺腺癌患者的诊治经过。该患者经一线至四线方案的积极治疗，疾病始终呈现持续进展(一线使用AC化疗联合帕博利珠单抗治疗，二线白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗治疗，三线GP化疗联合帕博利珠单抗治疗，四线采用安罗替尼联合帕博利珠单抗治疗)。对于驱动基因突变阴性且PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，化疗联合免疫治疗是目前标准治疗方案，但该患者对上述方案均不敏感。该患者的诊治经验提示，STK11与KRAS共突变的存在可能导致PD-L1高表达的患者对免疫治疗无效，同时会弱化化疗及抗血管生成治疗的疗效，是患者预后不良的重要因素，其具体机制需要进一步研究。

病例资料

患者，男，53岁，无吸烟史，既往有高血压及乙肝病史。2020年8月因“咳嗽咳痰3周”行胸部CT发现右肺尖结节、右肺门及纵隔淋巴结增大、右侧第9肋骨质破坏，伴癌胚抗原升高(24.04μg/L)，进一步行胸部增强CT(2020年8月10日，图1A)提示右肺上叶尖段(一长径约3.3 cm的肿块影，边缘可见分叶、毛刺)肺癌伴右肺门、纵隔、双侧锁骨上多发淋巴结转移及右侧第9肋骨转移可能。进一步行气管镜及EBUS检查(2020年8月10日，图2A和B)示右中叶及右上叶支气管黏膜浸润性改变伴狭窄，4R组及7组淋巴结肿大，于肿大淋巴结处行细针穿刺活检术，细胞学回报腺癌，免疫组化提示PD-L1表达60%，血浆基因检测提示KRAS基因p.Q61H丰度9.16%，STK11基因p.F157fs丰度15.98%，意义尚不明确的变异KEAP1丰度15.13%。诊断为原发性支气管肺癌 右上 周围型 腺癌 cT1N2M1c(肋骨)ⅣB期(EGFR、ALK驱动基因突变阴性；PD-L1 60%)，体力状态评分PS 1分。2020年8月21日一线予“培美曲塞900 mg d1+卡铂550 mg d1+帕博利珠单抗200 mg d1，q3w”方案治疗1次。用药后出现四肢中度水肿伴活动后气喘，考虑化疗药物引起组织渗透性增高所致，予利尿治疗后好转。2020年9月11日改予“培美曲塞900 mg d1+帕博利珠单抗200 mg d1，q3w”方案治疗1次。复查胸部CT(2020年9月27日，图1B)及癌胚抗原(47.05μg/L)评估PD。2020年10月1日、10月23日二线行“白蛋白紫杉醇450 mg d1+帕博利珠单抗200 mg d1+贝伐珠单抗500 mg d1，q3w”治疗2个周期。用药后患者气急较前加重，复查胸部CT(2020年11月10日，图1C)提示右侧胸腔积液，胸水脱落细胞学找到腺癌细胞，评估PD。2020年11月13日三线行“吉西他滨2 g d1、d8+奥沙利铂0.2 g d1+帕博利珠单抗200 mg d1+贝伐珠单抗500 mg d1，q3w”治疗1次。用药后患者咳嗽气急再次加重，复查胸部CT(2020年12月3日，图1D)提示与前片大致相仿，但支气管镜(2020年12月4日，图2C和D)提示双侧支气管黏膜广泛浸润性改变伴多处结节样新生物，癌胚抗原持续升高(56.07μg/L)，评估PD。2020年12月4日四线予安罗替尼12 mg/日(服药2周停药1周，3周为1个周期)联合“帕博利珠单抗200 mg d1，q3w”治疗，后出现免疫相关不良反应，停用免疫治疗，予改安罗替尼单药维持，患者一般情况逐渐恶化，于 2021年2月死亡。

图1 不同时间点患者胸部CT检查像

图2 不同时间点患者气管镜检查像

讨 论

目前，临床上针对驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者，已经有了成熟的治疗策略，本例患者PD-L1检测提示TPS 60%，根据NCCN指南一线采用标准治疗方案化疗联合免疫治疗2个疗程(AC联合帕博利珠单抗)，首次胸部CT评估即病灶明显增大，考虑与合并STK11与KRAS共突变有关。STK11是一个抑癌基因，在LKB1-AMPK-mTOR信号通路中担任负调节因子，它的缺失改变肿瘤细胞新陈代谢，使得肿瘤发生、发展及转移。既往研究发现，STK11在NSCLC中的突变发生率约为10%，是预后不佳的重要因素。STK11、TP53和CDKN2A/B共发生的遗传改变是KRAS突变肺腺癌的三个主要亚群，它们具有不同的生物学及免疫系统参与模式和治疗弱点[1]。多项研究表明，STK11与KRAS共突变是一个更具侵袭性的NSCLC分子亚型，Francesco Facchinetti等回顾性分析了接受铂基化疗的STK11突变的NSCLC患者，25例(8%)存在STK11突变，其中13例(52%)为STK11与KRAS共突变，结果提示KRAS和STK11突变共发生有不利影响趋势[2]。另一项回顾性研究进一步证实，在2407名NSCLC患者中，STK11突变占13.6%，KRAS/STK11共突变占6.5%，无论一线使用化疗还是免疫治疗，STK11突变与野生型相比OS 和PFS更差，KRAS/STK11共突变与野生型相比同样OS 和PFS更差[3]。研究者们进一步分析该共突变导致低OS原因，发现合并STK11突变的患者PD-L1表达水平低，常伴NRF2的负性调控分子即KEAP1基因的异常改变，从而导致PD-1/PD-L1抑制剂疗效差，Skoulidis F.等在一项纳入924例肺腺癌患者的研究中发现，STK11改变是TMB中/高肺腺癌中与PD-L1阴性显著相关的唯一标记，对PD-1/PD-L1抑制剂临床结局的影响进一步扩展到PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，并且在KRAS突变肺腺癌鼠模型中通过耐药性基因组谱分析发现STK11缺失促进了PD-1/PD-L1抑制剂耐药[4]。以上结果都说明特异性分子特征与PD-L1的差异表达相关，STK11突变改变肿瘤微环境，可能与肿瘤免疫抑制信号通路活化相关，导致免疫活化的细胞因子显著降低和PD-L1表达下降，促进免疫逃逸，影响PD-L1对免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitors，ICIs)反应的预测能力[5]。

另有一些个案研究报道，即使PD-L1高表达，合并STK11突变，也会对免疫治疗产生抵抗，KwackW.G.等报道了1例70岁的晚期肺腺癌男患，测序显示是一种罕见的STK11/TP53/KRAS三重突变，伴高PD-L1表达，帕博利珠单抗单药一线治疗，然而肿瘤对这种治疗没有反应并导致疾病进展[6]，FrickeJ.等同样报道了一名PD-L1 100%表达、STK11突变的肺腺癌患者，使用帕博利珠单抗治疗疾病明显进展，治疗后再次测序提示PD-L1表达完全丧失，提示这可能是疾病过度进展或肿瘤免疫逃避的标志[7]。合并STK11突变的晚期肺腺癌患者，不论PD-L1表达高低，其免疫治疗效果均不佳，其具体机制尚不清楚，还需要进一步的基础研究加以证明。

大型Ⅲ期RCT研究结果显示，晚期非鳞非小细胞肺癌一线使用贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇治疗患者生存期可达24.3个月[8]，2019年该治疗在中国患者的疗效，进一步获得真实世界数据支持[9]，另有HackS.P.等针对腺癌的Ⅲ期研究证实PD-1/PD-L1抗体和抗VEGF药物的联合治疗显著改善了临床结果[10]，综合多项临床研究发现同时靶向肿瘤血管和免疫是一个可行的策略[11]，因此本例中二线治疗将化疗药物更新为三代，并将贝伐珠单抗与帕博利珠单抗联用，但病灶仍持续进展。有文献曾研究NSCLC患者中，STK11对贝伐珠单抗敏感性的潜在预测价值，发现阴性/弱STK11状态的患者没有从贝伐珠单抗加化疗中获得显著益处，而中/强STK11状态患者死亡风险显著降低，提示本例患者二线治疗效果不佳可能与STK11突变导致抗血管生成药物代谢应激的控制受损有关[12]，具体机制同样有待进一步研究。

该患者在一般状况较差，PS评分3～4分的情况下，四线治疗选择安罗替尼联合帕博利珠单抗。Yang Y.等研究发现支持这一治疗选择，安罗替尼可增加自然杀伤细胞和抗原提呈细胞的浸润，提示其在肿瘤微环境固有免疫细胞中的作用，当联合PD-1/PD-L1阻断时，安罗替尼具有显著的协同治疗益处[13]。但本例患者后期由于免疫相关不良反应，停用免疫治疗，改予安罗替尼单药维持。ALTER 0303研究评估了安罗替尼用于既往至少接受过二线治疗后进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的疗效和安全性，提示安罗替尼处理的肺腺癌亚组可显著改善PFS(5.4个月)和OS(9.6个月)[14]，WangL.等另有研究发现有胸部放疗史的患者从安罗替尼中PFS获益更多[15]。基于上述研究证据，本例患者最后单用安罗替尼维持治疗，一般情况逐渐恶化直至死亡，该患者的诊治经验提示STK11是一个不良预后指标，Papillon-CavanaghS.等分析2276例患者的临床资料和基因突变数据证实，在多个治疗级别中STK11突变疗效均不佳，表明其可作为多种治疗对非鳞NSCLC预后判断指标[16]。针对本例患者合并STK11与KRAS共突变，目前多种治疗效果不佳的情况下，RicherA.L.等进行动物研究发现，在KRAS突变伴STK11缺失的基因工程小鼠模型中，AZD1775联合顺铂比单独顺铂延长了OS，研究提供了AZD1775与DNA损伤药物在KRAS/STK11 共突变的NSCLC患者中临床应用的基础实验数据支持[17]。

本例患者PD-L1高表达伴STK11与KRAS共突变，经过多线方案治疗后，疾病持续进展，希望随着临床和基础研究的不断深入，对STK11与KRAS共突变的晚期肺腺癌患者多种治疗疗效不佳的机制认识更加全面，从而为后线治疗增添更多方法，使患者的总生存期有更多获益。