大体重成人支气管哮喘患者肺通气功能及气道反应性分析

裴硕 冉博文 樊芳芳 张潍 吕茹 胡晓芸

肥胖是21世纪最重要的公共卫生问题之一，目前世界范围肥胖人群比例不断增高，同时肥胖人群罹患慢性疾病的风险也不断增加。支气管哮喘(简称哮喘)是一种气道慢性炎性疾病，环境暴露、饮食习惯、生活方式改变及吸烟等因素导致世界范围内哮喘发病率逐年上升。据报道肥胖是哮喘的危险因素，也是病情加重的重要因素[1-2]。2014年全球哮喘防治创议提出肥胖型哮喘的分类，该类患者临床症状更重，急性发作更频繁，病情更易恶化，对哮喘类药物反应性降低，生活质量下降[3-4]。目前肥胖对哮喘影响的研究多数集中在儿童人群，肥胖对成人哮喘肺通气功能及气道反应性的影响报道尚少。本文主要分析门诊初诊哮喘患者的肺通气功能及气道激发试验结果与BMI之间的联系，旨在探讨大体重成人哮喘患者的肺功能特点。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析山西医科大学第一医院呼吸科自2018年3月至6月初诊为哮喘的门诊患者627人的临床资料。纳入标准：①门诊初诊患者，诊断符合2020年《支气管哮喘防治指南(2020年版)》诊断标准[5]；②年龄≥18岁；③均行肺通气功能测定和气道激发试验。排除标准：①临床资料不全者；②合并其他呼吸系统疾病者；③其他系统疾病对检查结果造成干扰者(恶性肿瘤、急性心梗等)；④妊娠及哺乳期妇女。根据BMI分为正常体重组(A组，BMI≤23.9 kg/m2)、超重组(B组，23.9 kg/m227.9 kg/m2)和低体重组(BMI<18.5Kg/m2，D组)[6]。其中D组因纳入的样本量过少(7例)，为避免结果偏倚故舍弃。再将三组患者各自分为男性及女性亚组。本研究经本院伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》原则。

二、研究内容与方法

由研究者设计数据库，收集入组患者的一般资料及以下肺功能数据。一般资料：性别、年龄(岁)、体重(Kg)、身高(cm)、体重指数(BMI)、吸烟史、过敏史、哮喘及气道疾病家族史等。通气功能指标：用力肺活量/预计值(FVC%pred)、第1秒用力呼气容积/预计值(FEV1%pred)、1秒率(FEV1/FVC)、最大呼气流速(PEF)、呼出75%、50%及25%肺活量时的用力呼气流速(FEF75%、FEF50%、FEF25%)及最大呼气中期流速(FEF25%-75%)。气道激发试验指标：基础呼吸阻力(Rrs cont)、基础呼吸传导率(Grs cont)、最小诱发累计剂量(Dmin)、阻力上升时药物最小浓度(Cmin)、传导率下降斜率(SGrs)、传导率下降斜率/基础呼吸传导率(SGrs/Grscont)。比较B、C组及各组男女亚组的小气道病变构成比、通气功能指标和气道激发试验指标差异，分析BMI、性别与肺通气功能及气道激发试验各指标的相关性。

肺功能测定按标准操作流程进行，气道激发试验采用Astograph法检测，以乙酰甲胆碱为激发剂。结果判定标准：正常值下限(LLN)：FVC、FEV1、PEF等参考值的80%；FEV1/FVC正常值的92%[7-8]。以FVC、FEV1、FEV1/FVC正常，FEF50%、FEF75%及FEF25%-75%中,任意两项低于LLN判定为小气道功能障碍[9]。以吸入药物后的气道阻力上升到基础水平的2倍以上为激发终点，其Dmin<3为激发试验阳性。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料

三组性别、吸烟史、哮喘与气道疾病家族史及过敏史比较差异均无统计学意义(表1)。

表1 一般资料

二、通气功能指标比较

三组小气道功能障碍的发生率分别为A组0.00%(0例)，B组0.72%(2例)，C组56.10%(69例)，三组间比较差异均存在统计学意义(χ2=301.68，P<0.05)。FVC% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC%三组均正常，但PEF、FEF75%三组间有差异，各组测定结果及比较(见表2)。不同性别亚组通气功能指标比较(见表3)。表3三组中FVC% pred各性别亚组间有差异，B、C组中FEF25%-75%各性别亚组间有差异。

表2 三组通气功能指标比较

表3 各组不同性别亚组通气功能指标比较

三、气道激发试验指标比较

激发试验中Rrs cont及Grs cont三组间有差异，不同性别亚组间Rrs cont、Grs cont及SGrs三组间男女存在差异。各组测定结果及比较(见表4，5)。

表4 三组气道激发试验指标比较

四、相关性分析

以肺功能及激发试验指标为因变量，BMI为自变量，进行Spearman秩相关分析。男性BMI与Rrs cont呈正相关、与Grs cont呈负相关；女性BMI与PEF、Rrs cont、Dmin、SGrs呈正相关，与Grs cont呈负相关(见表6)。

表6 不同性别BMI与肺功能指标间的相关性分析

讨 论

哮喘是一种慢性炎症性疾病，涉及从大气道至小气道整个支气管树[10]。FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC是反映气流受限的主要指标，其中FEV1/FVC降低是阻塞性疾病的标志。邓笑伟[8,11]等对305名健康体检者的研究中发现，正常体重组FVC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC均明显高于肥胖组及超重组，提示肥胖者多存在限制性通气功能障碍，肥胖可能导致肺功能受损。本组患者FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC均无异常，FVC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC亦没有随BMI变化出现差异，可能与本资料纳入的为门诊初诊哮喘患者，病情相对较轻有关。本文发现不同BMI各组的男女亚组比较，男性FVC% pred均低于女性，推测与男性患者中包含较多吸烟者有关。宋玉等发现烟雾可以造成吸烟者FVC% pred、FEV1% pred等指标下降，损害吸烟者肺功能，尤其是小气道的损害，同时损害肺的换气功能[12-13]。本文研究对象中女性均无吸烟史，男性各组均包含吸烟者，其中正常体重组20例，超重组21例，肥胖组12例，男性吸烟哮喘患者比例远大于女性，后续可扩大样本量进一步分层分析。

表5 各组不同性别亚组气道激发试验指标比较

小气道功能障碍是哮喘的特征之一，小气道功能异常的程度与哮喘的严重程度相关。小气道炎症和结构重塑存在于所有严重哮喘患者的病理报告中[14]。在不同程度的哮喘患者中，均可以检测到直径<2mm的外周细支气管(小气道)存在病理异常[15]。本文比较不同BMI的门诊初诊哮喘患者的小气道功能障碍发生率，超重组(0.72%)与肥胖组(56.10%)均存在小气道功能障碍患者，且随着BMI上升哮喘患者小气道功能障碍发生率升高。这与很多研究中肥胖是哮喘的重要危险因素的结论一致。MEF25%-75%、MEF75%、MEF50%、MEF25%是临床上检测小气道病变的常用指标，本文三组中上述指标均降低，且MEF75%三组间有统计学差异，肥胖组MEF75%降低最明显，表明哮喘患者存在小气道功能障碍，且肥胖可加重哮喘患者小气道功能障碍的程度，其中以MEF75%为最敏感的指标。男女亚组中MEF25%-75%正常体重组男女无差别，超重组与肥胖组FEF25%-75%女性低于男性，可见女性及体重增加对哮喘患者的小气道功能影响更为明显。这与白艳君[16]关于不同年龄组哮喘患儿小气道指标与年龄及性别无关的结论相反。PEF可以较准确地反应哮喘患者每日病情变化，评估哮喘发作的严重程度及治疗效果，也可以用于测定大气道功能和了解呼吸肌肉力量。邓笑伟[10]等研究中国人群中BMI和肺通气功能的关系，结果表明FVC、FEV1、PEF随BMI的增高下降。本文三组中PEF均正常，且随着BMI增加而增高，其原因与本研究是以BMI分组，而BMI并不能反映身体脂肪及肌肉含量，故无法区分研究人群体脂分布情况的差异。

气道高反应性(AHR)是哮喘具有的特征性病生理改变，可通过气道激发试验评测。Dmin反映气道的敏感性，Grs cont、SGrs、SGrs/Grs cont反映气道的反应性。在小鼠试验中单纯哮喘组的气道反应性明显低于肥胖哮喘组，且在无卵清蛋白致敏条件下，普通对照组气道阻力亦明显低于单纯肥胖组[17]。但人类肥胖与气道反应性之间的关系存在巨大分歧。2016年Ather[18]等人提出，肥胖型哮喘表现出对乙酰胆碱的气道反应性增强。也有研究表明，肥胖不影响健康人群应用乙酰甲胆碱后的反应敏感性和气道阻力变化的幅度，但肥胖者依旧可以出现类似于哮喘的呼吸困难症状。这是在气道反应性不变的情况下，肥胖者因脂肪增多，气道受压迫弹性负荷增加，气道口径变小导致的[19]。King[20]等研究也表明，气道口径随体重增加逐渐缩小，气道基础阻力增高，但AHR未见明显增高。本文中Rrs cont随BMI上升而逐渐增大，提示BMI上升可增加哮喘患者的气道基础阻力，与上述结论相符；而Dmin及PD20-FEV1三组间无差异主要与入组患者皆为门诊初诊哮喘有关。Rrs cont及SGrs的降低，证实BMI的升高可引起气道反应性的下降，这可能是肥胖型哮喘患者对哮喘类药物反应性降低的原因。本文各男女亚组中女性Rrs cont均高于男性，Grs cont、SGrs均低于男性，女性的Dmin值低于男性，尤其是肥胖组。同时相关分析中发现女性中随着BMI上升Rrs cont不断增加，而Grs cont、SGrs、Dmin降低，表明BMI升高可降低女性患者的气道反应性，可加重气道敏感性及AHR，这可能是女性患者病情更严重、发作频率更高、对糖皮质激素抵抗表型发生率更高的原因之一，其机制可能与激素水平有关。青春期后，女性雌激素水平升高，增强Th2的应答而增强炎症水平，从而导致气道反应性增高。而睾酮可降低Th2反应，故青春期男性哮喘发生率降低，女性增加[21]。女性哮喘发病受激素水平、年龄、体重、月经周期等多因素影响，性激素可以通过多种途径参与哮喘的发病过程，成年女性患者更易出现重症哮喘。因此女性哮喘患者气道炎症水平和气道敏感性要高于男性哮喘患者。

总之，BMI升高可增加哮喘患者小气道功能障碍的发生率及基础气道阻力，BMI增加对女性小气道功能、气道敏感性及气道阻力影响更为明显。本文为回顾性数据分析，未设同期健康正常体重人群组是为其不足。