颅内动脉粥样硬化斑块、软脑膜侧支循环与脑血流低灌注的关系：多模态MRI分析

牛稳，邱晓辉，刘艺超，王新龙

颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)所致血管狭窄是导致缺血性脑卒中的主要病因[1]。既往研究表明动脉粥样硬化斑块特征与缺血性脑卒中事件密切相关[2]。CTA、DSA和TOF-MRA等常规脑血管成像技术只能观察管腔狭窄程度，难以直观地显示血管壁的病理变化。磁共振高分辨率血管壁成像(high resolution vessel wall imaging，HR-VWI)技术不仅可以实现斑块的可视化，还能准确提供斑块位置、成分及强化特征等信息[3-4]。

脑血流灌注减低作为发生缺血性脑卒中的重要机制，已引起临床医师的广泛关注。磁共振三维动脉自旋标记(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)灌注成像技术具有无创、风险低、操作方便可重复检查等优势，常用来评估脑组织的血流灌注及存活性的变化情况[5]。此外，侧支循环在脑缺血的演变过程中同样发挥着重要作用，良好的侧支循环代偿可以减少最终的梗死体积，并与患者的良好预后相关[6-7]。有研究人员利用TOF-MRA原始图像显示软脑膜侧支(pial collaterals，PC)循环的状态并借此评估大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)闭塞和烟雾病患者的临床预后[8]。之前的很多研究主要关注的是粥样硬化斑块与卒中事件的关系，关注粥样硬化斑块与脑血流灌注之间关系的研究相对较少。本文主要探究MCA粥样硬化斑块特征、软脑膜侧支和低血流灌注之间的关联，旨在深入理解缺血性脑卒中的病理生理机制。

材料与方法

1.临床资料

回顾性分析2020年1月-2021年10月在本院就诊的72例症状性大脑中动脉狭窄(>50%)患者的病例资料。其中男44例、女28例，年龄36～81岁，平均(65.60±8.86)岁。纳入标准：①根据临床症状和DWI表现，确定患者在2周内发生过脑梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)；②TOF-MRA或CTA检查发现单侧MCA狭窄程度超过50%；③无同侧颈内动脉狭窄超过30%的患者；④未接受过血管内支架治疗；⑤无心脏栓塞相关证据(心房颤动、二尖瓣狭窄或人工瓣膜、急性细菌性心内膜炎等)。排除标准：①有其它非动脉粥样硬化性血管疾病，包括烟雾病、血管炎、壁内血肿和夹层等；②有颅内出血、外伤、手术或肿瘤病史；③临床或影像数据不完整。本研究方案获得了本院伦理委员会的批准。

2.检查方法

使用GE Discovery MR750W 3.0T磁共振成像系统和32通道头颈联合线圈。分别行颅脑常规序列、DWI、TOF-MRA、3D-ASL、三维快速自旋回波和超长回波链采集序列(3D fast spin echo with an extended echo train acquistion，3D-CUBE)T1WI平扫及增强扫描。 DWI用于评估是否存在急性期脑梗死。TOF-MRA图像用于定位和软脑膜分支的评估。主要序列和扫描参数如下。TOF-MRA：TR 23.0 ms，TE 3.4 ms，视野220 mm×220 mm，层厚1.4 mm，层间距0.7 mm。3D-ASL：TR 4854.0 ms，TE 10.7 ms，视野220 mm×220 mm，层厚4.0 mm，标记后延迟(post-labeling delay,PLD)时间2.0 s。3D-CUBE序列：TR 1000.0 ms，TE minimums，视野200 mm×200 mm，层厚0.7 mm，层间距0，矩阵300×300，重建分辨率0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm。增强扫描使用高压注射器经肘静脉注入钆特酸葡胺，注射速率3.0 mL/s，剂量0.1 mmol/kg，然后以相同流率注射等量生理盐水。

3.图像分析和评估

由两位具有5年以上工作经验的放射科医师在后处理工作站采用独立双盲法进行图像分析和测量，取两者测量结果的平均值。

在3D-CUBE T1WI增强序列上分析和测量的指标：①管腔狭窄程度。选取MCA最窄处进行测量管腔狭窄程度 = (1-狭窄处血管直径/ 近端无狭窄血管直径) × 100%；②斑块长度：在 3D-CUBE序列基础上进行多平面重建完整显示斑块后再行测量斑块长度。③斑块形态：斑块所在管壁最薄处的管壁厚度大于最厚处管壁厚度的50%定义为向心斑块，小于50%定义为偏心斑块。④强化程度：以垂体柄的强化程度为参考，0级，斑块强化程度小于或接近正常颅内血管壁；1级，强化程度大于0级但弱于垂体柄；2 级，强化程度高于或等于垂体柄。

软脑膜侧支：在TOF-MRA原始图像上观察MCA区域的软脑膜血管的分布情况，以侧脑室体部层面为准。Yuan[8]等报道：0级，无血管信号；1级，侧支血管数量较对侧减少<50%；2级，侧支血管数量较对侧减少≥50%；3级，侧支血管数量等于或多于对侧。0或1级表示软脑膜侧支血管代偿差，2或3级表示侧支代偿良好。

CBF-ASPECTS：使用GE公司后处理工作站处理3D-ASL原始数据，获得脑血流量(cerebral blood flow，CBF)图，测量大脑中动脉流域的CBF值，将CBF<35 mL/(100g· min)定义为低灌注，据此将患者分为正常组(23例)和低灌注组(49例)。基于艾伯塔卒中项目早期CT评分标准(Alberta Stroke Project Early CT Scores，ASPECTS)[9]和CBF值对脑梗死程度进行评估。将大脑中动脉供血区分为M1、M2、M3、M4、M5和M6皮质区及尾状核、豆状核、内囊和岛叶共10个区域，每个区域计1分，共10分。如果某个区域的CBF值异常，则该区域的ASPECTS分值为0，正常则计1分，最后将分值累计相加，得到每个患者的CBF-ASPECTS分值。

4.统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行统计学分析。正态分布资料采用t检验或卡方检验，非正态分布资料采用Mann-WhitneyU秩和检验。先使用单因素分析评估各指标在低灌注组与正常灌注组之间的差异，再对有统计学差异的变量进行二元Logistic回归分析，建立联合诊断模型，采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析各指标及联合模型的诊断效能。以P<0.05(双侧检验)为差异具有统计学意义。

结 果

1.正常组与低灌注组单因素分析

两组患者单因素分析结果见表1。斑块形态、斑块长度、斑块强化程度及软脑膜侧支分级四个因素在两组间的差异具有统计学意义(P<0.05)，而管腔狭窄程度在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 正常组和低灌注组单因素分析结果

2.低灌注危险因素分析

二元logistic回归分析结果见表2。斑块形态、长度和强化程度及软脑膜侧支分级均为脑组织血流灌注减低的危险因素(P<0.05)。

表2 二元logistic回归分析结果

3.单个指标与联合指标ROC分析

各项指标预测血流灌注情况的ROC曲线分析结果见表3、图1。斑块偏心分布、斑块强化程度、斑块长度和软脑膜侧支分级预测病变血管供血区脑组织灌注减低的曲线下面积(under the curve，AUC)均小于四者联合模型的AUC，联合模型具有较高的敏感度和特异度。

图1 斑块的形态、长度和强化程度、软脑膜侧支分级及四者联合预测病变血管供血区脑组织血流灌注减低的ROC曲线，四个指标及四者联合的AUC值依次为0.724、0.750、0.792、0.736和0.907，以四者联合诊断模型的AUC值最大。

表3 ROC曲线分析结果

4.斑块强化特征、软脑膜侧支与脑灌注的关系

Mann-WhitneyU检验结果显示，2级强化斑块组的CBF-ASPECTS分值明显低于0～1级强化组(3.940±1.870 vs. 5.440±1.861；U=149.500，P=0.013)；0～1级软脑膜侧支组CBF-ASPECTS分值明显低于2～3级软脑膜侧支组(3.950±1.770 vs. 6.090±1.814；U=76.000，P=0.001)。因此，斑块强化程度等级越高、软脑膜侧支循环越差，患者梗死程度越重(典型病例见图2)。

图2 男性,患者，62岁，急性脑梗死。a)DWI示右侧侧脑室旁呈高信号的急性梗死灶(箭)；b)TOF-MRA示右侧大脑中动脉M1段近端重度狭窄(箭)；c)冠状面T1WI，示右侧大脑中动脉M1段近端管腔内等信号斑块(箭)；d)冠状面对比增强T1WI，显示右侧大脑中动脉M1段近端管腔内斑块呈明显强化(箭)；e)CBF伪彩图示右侧右侧额、顶、颞叶及基底节区等MCA供血区有较大范围的灌注减低区呈紫黑色(箭)，CBF值约23mL/(100g·min)；f)CBF伪彩图示右侧额、顶、颞叶及基底节区等MCA供血区内可见血流灌注减低区(箭)，CBF值约23mL/(100g·min)；g)TOF-MRA原始图，示右侧额叶和颞叶表面的软脑膜血管侧支血管(箭)较对侧明显减少，程度为1级；h)TOF MRA原始图，示右侧额叶和颞叶表面的软脑膜侧支血管(箭)较对侧明显减少，程度为1级。

讨 论

斑块破裂和血流动力学障碍被认为是导致缺血性卒中的两个最重要的因素，活动性斑块破裂引起的栓塞和低灌注可能通过单独作用或相互作用最终导致ICAS患者缺血性卒中的发生[10]。卒中机制与ICAS患者的预后和对药物或血管内治疗的反应密切相关。因此，高分辨率血管壁成像 (HR-VWI)和3D-ASL脑灌注成像技术被广泛应用于评估颅内动脉粥样硬化斑块的易损性和脑灌注异常[11]。

本研究结果显示，斑块偏心分布会导致脑组织灌注不足，脑灌注正常组偏心斑块发生率明显较少。既往研究[12]指出，ICAS患者动脉斑块具有明显局灶性、偏心性分布的特征，这与本研究结果相吻合。斑块偏心分布可能与大脑中动脉分支经后、上壁发出及局部管壁承受较大的血流侧压力有关[13]。Song等[14]研究表明，斑块偏心分布是脑动脉维持远端组织血液供应的保护机制。不过，Dieleman[15]等认为，症状性ICAS患者同样可以出现向心性斑块，这可能代表着管壁进入更严重的功能失调阶段，无法像偏心斑块一样在维持远端脑组织足够血流灌注方面发挥保护作用，从而引起更加明显的低灌注。另外，本研究发现斑块长度也与灌注减低有关。这是因为随着斑块长度的延长，局部血流阻力增加，阻碍了远端血管的血流供应。在急性脑血管事件中，尤其是 TIA 患者，低灌注状态是进一步发展为不可恢复的梗塞的危险信号。因此，斑块偏心分布和长度的延长可以视为颅内低灌注的影像标志。

活动性斑块释放微栓子是ICAS引起栓塞性梗死的主要原因，HR-VWI是目前无创地检测颅内动脉粥样硬化斑块脆弱性最有效的方法。本研究结果显示，低灌注组内可以发现更多的明显强化斑块。多数研究认为斑块强化是血管壁炎症反应的结果，其与滋养血管增多和(或)血管内皮通透性增加相关[12]。研究发现，明显强化斑块与下游区域脑缺血、梗死的关系密切[16]，本研究也证实斑块强化程度是颅内低灌注发生的危险因素。不过，有学者认为斑块强化通常随时间而变化，那些持续强化的斑块更易导致新的梗死的发生[17]。因此，使用斑块强化特征评估ICAS斑块脆弱性是可行的，有助于临床医生防范低灌注及梗死的发生。

本研究还发现，软脑膜侧支循环也会影响脑灌注的结果，良好的侧支循环可以明显减少灌注不足的发生。软脑膜侧支可以在颅内动脉发生狭窄时提供有效的替代血流，保护灌注不足的脑组织，防止其进一步向梗死演变。Hartkamp等[18]研究指出，对于颅内动脉狭窄或闭塞的患者，其血流动力学改变与软脑膜侧支循环有关。Lan等[19]也指出软脑膜侧支对维持下游灌注起着重要作用，尤其是MCA重度狭窄的患者，这些与本研究结果相吻合。本研究结合斑块特征、软脑膜侧支综合评估脑灌注信息，可以为临床提供更全面的信息。

本研究采用3D-ASL技术结合ASPECTS方法评估大脑中动脉支配区域的脑灌注信息，此方法既可以敏感地发现脑血流量的异常，又可以对低灌注的范围进行快速的半定量评估，有利于临床医生迅速判断疾病的严重程度[20]。本研究结果提示斑块强化程度越高，软脑膜侧支越差，CBF-ASPECTS分值越低，下游脑灌注也越差。明显强化的斑块易诱发局部血栓形成并加重管腔狭窄程度，较差的侧支循环同样加重了脑灌注的不足，而且脑灌注减少也会降低血流清除栓子的能力[21]。AUC结果也表明，偏心分布、明显强化及较长的斑块与较差软脑膜侧支是影响脑组织低灌注的危险因素，而且多种因素结合可以明显提高低灌注的诊断效能。

本研究尚存在一些局限性。首先，样本量不大，需要更大规模的样本来验证结果。其次，本研究只搜集MCA狭窄程度大于50% 的患者，没有纳入轻度管腔狭窄患，存在选择性偏倚的可能。最后，该研究主要分析大脑中动脉异常的病例，对于颈内动脉、基底动脉等其它颅内动脉病变未纳入分析。以后的实验会针对以上不足之处做出改进与补充，以便更好地理解ICAS引起缺血性卒中的机制。

总之，本研究发现偏心分布、明显强化及较长的斑块与较差软脑膜侧支有助于预测颅内低灌注的发生，较差的软脑膜侧支及较低CBF-ASPECTS分值提示更大范围的灌注减低，也更易引起梗死发生。本研究阐述了血流动力学损伤和斑块易损性在缺血性脑卒中机制中的作用，并为临床医生提供了有效的影像手段评估病情的严重程度，有利于临床早期干预和治疗。