卡瑞利珠单抗联合紫杉醇、卡铂化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效

张靖悦，郑光辉，聂改红

（平煤神马医疗集团总医院 肿瘤科，河南 平顶山 467000）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）为临床常见的恶性肿瘤之一，主要包括腺癌、鳞癌等，临床症状多表现为胸闷、咯血、乏力、呼吸困难等，多与烟史长久、遗传等因素有关，具有发病率、病死率较高等特点，给患者身心健康、生活质量带来了极大影响［1］。目前临床化疗为治疗NSCLC的主要方案，其中紫杉醇联合卡铂（TP）方案的疗效尤为显著，可有效延长患者生存时间，但对部分患者的疗效欠佳，且患者远期生存率不理想。因此，需联合其他药物治疗，以提高治疗效果［2］。卡瑞利珠单抗是一种单克隆抗体药物之一，可有效阻断人源化抗程序性死亡受体-1通路，改善机体免疫力，从而发挥抗肿瘤效果，延长患者生命［3］。本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合TP方案对晚期NSCLC患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年6月于平煤神马医疗集团总医院就诊的80例晚期NSCLC患者。根据随机数表法将患者分为参照组（40例）和观察组（40例）。参照组：男25例，女15例；年龄43～67（56.27±5.43）岁；体质量指数22.3～28.4（25.52±2.28）kg·m-2；鳞癌13例，腺癌15例，腺鳞癌12例。观察组：男27例，女13例；年龄45～66（55.84±5.27）岁；体 质 量 指 数 22.7 ～28.2（25.25±2.32）kg·m-2；鳞癌12例，腺癌14例，腺鳞癌14例。两组性别、年龄、体质量指数、疾病类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准及排除标准 （1）纳入标准：①符合NSCLC的诊断标准［4］；②处于Ⅳ期；③可坚持按本研究方案治疗；④知晓本研究并签署同意书。（2）排除标准：①对本研究药物过敏；②有严重精神障碍无法配合；③合并严重肾衰竭；④合并心血管、肾、肝及造血系统严重疾病；⑤合并其他恶性肿瘤。

1.3 治疗方法

1.3.1 参照组 给予患者TP方案化疗。化疗第1天将170 mg·m-2紫杉醇注射液（无锡紫杉药业有限公司，国药准字H20067344）与500 mL生理盐水相溶，静脉滴注2 h，并将50 mg·m-2卡铂（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20044177）与500 mL 5 g·L-1的葡萄糖注射液相溶，静脉滴注。21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1.3.2 观察组 在参照组基础上联合卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027）治疗。静脉注射，每次200 mg，每3周使用1次。连续治疗4个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治疗4个周期后评估参照世界卫生组织肿瘤疗效评估标准［5］患者的疗效。完全缓解（complete remission，CR）：患者所有靶病灶完全消失。部分缓解（partial remission，PR）：与入院时相比，患者靶病灶最长直径减少20%～30%。疾病进展（progression disease，PD）：与入院时相比患者靶病灶最长直径增加20%～30%。疾病控制（stable disease，SD）：处于CR和PD之间。疾病控制率为CR率、PR率与SD率之和。

1.4.2 免疫功能指标 分别于治疗前、治疗4个周期后采用美国FACS型流式细胞仪检测免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自 然 杀 伤（natural killer，NK）细胞水平。

1.4.3 肿瘤标志物 分别于治疗前、治疗4个周期后采集患者外周静脉血液5 mL，离心半径10 cm，3 500 r·min-1离心10 min后，取上清液。采用放射免疫法检测血清肿瘤标志物水平，包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、细胞角质素片段抗原-211（cytokeratin-211，CY-211）。

1.4.4 血清相关细胞因子 血清采集方法同1.4.3处肿瘤标志物相同。采用酶联免疫吸附法检测血清相关细胞因子，包括血管表皮生长因子（vascular epidermal growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.4.5 不良反应 记录治疗过程中不良反应发生情况，包括胃肠道不适、肝肾功能异常、白细胞减少、血小板减少。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、CA125、CEA、NSE、CY-211、VEGF、bFGF、TNF-α水平以均数±标准差（±s）表示，组间及组内治疗前后比较采用t检验；疗效和不良反应以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病控制率 与参照组相比，观察组疾病控制率较高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疾病控制率比较（n，%）

2.2 免疫功能 两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，参照组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平降低（P＜0.05）；治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平升高，CD8+水平降低（P＜0.05）；与参照组相比，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平较高，CD8+水平较低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标水平比较（±s）

表2 两组治疗前后免疫功能指标水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与参照组治疗后比较，b P＜0.05；NK为自然杀伤。

组别 例数 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ NK细胞/%参照组40治疗前 56.84±2.88 26.35±2.28 23.28±1.69 1.25±0.22 16.57±1.28治疗后 51.35±2.53a 24.37±2.13a 21.57±1.69a 1.12±0.25a 14.25±1.37a观察组 40治疗前 56.42±2.85 26.57±2.24 23.66±1.74 1.23±0.24 16.35±1.24治疗后 59.58±3.12ab 28.38±2.36ab 20.59±1.57ab 1.39±0.33ab 18.86±1.54 ab

2.3 血清肿瘤标志物 两组治疗前血清CA125、CEA、NSE、CY-211水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CA125、CEA、NSE、CY-211水平降低，观察组CA125、CEA、NSE、CY-211水平较参照组低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；与参照组治疗后比较，b P＜0.05；CA125为糖类抗原125；CEA为癌胚抗原；NSE为神经元特异性烯醇化酶；CY-211为细胞角质素片段抗原-211。

组别 例数 CA125/（mg·L-1） CEA/（μg·L-1） NSE/（μg·L-1） CY-211/（μg·L-1）参照组40治疗前 276.15±11.24 125.26±9.67 18.73±3.76 31.34±5.35治疗4个周期后 45.73±5.34a 46.53±3.76a 9.85±2.24a 27.56±1.94a观察组 40治疗前 275.69±11.47 124.86±9.58 18.47±3.82 31.63±5.27治疗4个周期后 25.76±4.17ab 27.89±3.41ab 5.37±1.12ab 23.28±1.64 ab

2.4 血清相关因子水平 两组治疗前血清VEGF、bFGF、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清VEGF、bFGF、TNF-α水平降低，观察组血清VEGF、bFGF、TNF-α水平较参照组低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清相关因子水平比较（±s，ng·L-1）

表4 两组治疗前后血清相关因子水平比较（±s，ng·L-1）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；VEGF为血管表皮生长因子；bFGF为碱性成纤维细胞生长因子；TNF-α为肿瘤坏死因子-α。

VEGF bFGF TNF-组别 例数α治疗前 治疗后参照组40 514.96±24.38 312.68±17.32a 29.38±4.94 17.36±3.14a 492.74±26.83 415.96±21.93治疗前 治疗后治疗前 治疗后a观察组 40 512.68±23.85 248.39±14.75a 28.96±4.86 13.28±2.52a 497.65±25.37 324.58±17.36a t 0.423 17.873 0.383 6.409 0.841 20.663 P 0.674 ＜0.001 0.703 ＜0.001 0.403 ＜0.001

2.5 不良反应 两组肠胃道不适、肝肾功能异常、白细胞减少、血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

NSCLC早期无明显症状，具有较强的隐匿性，部分患者确诊时已进入中晚期，错过了最佳治疗时间，增加了治疗难度。因此，临床治疗晚期NSCLC的原则为延长患者生存时间，改善其生活质量。

目前临床常采用TP化疗方案治疗NSCLC，其中紫杉醇为近年来治疗恶性肿瘤的抗微管新药，抗肿瘤效果较好，可有效阻止微管蛋白生成聚集，从而抑制有丝分裂。卡铂为临床治疗恶性肿瘤的第2代药物，具有无需水化、安全性较高等优点，可有效阻断DNA复制，联合紫杉醇治疗可增强抗肿瘤效果。秦叔逵等［6］研究表明，采用紫杉醇联合卡铂同步治疗NSCLC患者的效果良好，患者可耐受不良反应。卡瑞利珠单抗为我国新研发治疗NSCLC的药物，可通过与PD-1靶向结合阻断与程序性死亡受体的结合，从而改善患者的免疫功能，发挥抗肿瘤效果，具有副作用少、药效持久等特点［7］。晚期NSCLC患者器官功能衰退及持续用药，导致机体免疫力下降，而免疫力衰退会促使NSCLC患者病情加重［8］。因此，提高晚期NSCLC患者的免疫力具有重要意义。本研究结果显示，观察组疾病控制率及治疗4个周期后机体免疫力优于参照组。这说明采用卡瑞利珠单抗联合TP方案治疗晚期NSCLC患者的效果显著，可有效改善机体免疫力，发挥抗肿瘤效果。分析其原因可能在于卡瑞利珠单抗可提高机体T细胞功能，增强NK细胞活力，刺激骨髓细胞再生分化，从而提高机体免疫力。顾宁宁等［9］研究结果显示，TP方案联合卡瑞利珠单抗对晚期NSCLC患者具有积极作用，能有效恢复机体免疫力，与本研究结果基本相同。

NSCLC患者血清肿瘤标志物水平呈现高表达，其中CY-211与肿瘤病情具有紧密联系，其水平高低可间接反映病情进展情况［10］。VEGF与bFGF可发挥协同作用，在NSCLC患者体内呈高表达。VEGF可促使血管内皮细胞分裂、分化，致使血管通透性提高，诱导新生血管生成；TNF-α可存进炎症细胞因子浸润，从而促进新生血管形成［11-12］。本研究结果显示，治疗4个周期后观察组血清肿瘤标志物及VEGF、bF-GF、TNF-α水平水平低于参照组，两组各不良反应发生率比较无显著差异。这说明采用卡瑞利珠单抗联合TP方案治疗晚期NSCLC患者可有效改善机体血清肿瘤标志物水平，抑制肿瘤新生血管形成，且不增加不良反应。其原因可能为卡瑞利珠单抗联合TP方案治疗可有效抑制肿瘤内血管新生，阻止肿瘤转移及进一步生长，从而提高抗肿瘤效果。

综上可知，采用卡瑞利珠单抗联合TP方案治疗晚期NSCLC患者的效果确切，可有效促进机体免疫力恢复，改善血清肿瘤标志物水平，抑制肿瘤新生血管形成。