卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对不同微卫星状态的晚期结直肠癌的疗效

马青青，杨玉丹，李小丽，李梦依，高明

（郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别居世界第3位和第2位［1］。抗血管生成药物呋喹替尼和瑞戈非尼被指南推荐用于晚期CRC的后线治疗［2］，然而用于三线及以上治疗晚期CRC患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为3～5个月，患者获益有限［3］。因此，探索新的治疗方案以进一步提高临床疗效，是目前临床上亟需解决的问题［4］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）在占比仅5%的微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）晚期CRC患者治疗中获益显著［5］，而在微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）的晚期CRC患者中的肿瘤免疫应答率较低，被业界称为“冷肿瘤”［6］。另外，ICIs在MSI-H型肠癌中的应答率只有50%左右，约50%的患者存在原发性耐药，还有一部分患者经初治后存在获得性耐药［7］。血管生成在肿瘤的生长和转移中至关重要，抗血管生成药物的治疗机制主要为阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体的特异性结合［8］。阿帕替尼通过上调荷瘤小鼠模型中瘤体PD-L1的表达和抑制血管生成而提高抗PD-1抗肿瘤疗效［9］。临床应用ICIs联合抗血管生成药治疗，可能为晚期CRC患者带来更多的生存获益［10］。因此，本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在不同微卫星状态的晚期CRC患者中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年5月至2020年12月郑州大学第一附属医院肿瘤科收治的36例晚期CRC患者的临床资料。根据患者微卫星状态分为MSI-H组（17例）和MSS组（19例）。患者及家属在接受治疗前均签署知情同意书。MSI-H组年龄、性别、东部肿瘤协作组（Eastern Cancer Cooperation Group，ECOG）评分、原发部位、病理分化程度、临床分期、远处转移情况、基因突变及有无神经脉管侵犯与MSS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较［n（%）］

1.2 选取标准

1.2.1 入组标准 （1）符合CRC临床诊断标准或经病理组织学或者细胞学检查确诊的复发或转移的CRC；（2）经过含氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂为基础化疗药物治疗失败或不可耐受；（3）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1标准），至少具有1个可测量病灶；（4）年龄≥18岁；（5）ECOG体质状况评分为0～1分；（6）能够规律口服药物；（7）血常规、血生化、心电图无明显异常；（8）依从性好，规律随访。

1.2.2 排除标准 （1）已证实对阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或其辅料过敏；（2）既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）单抗、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）小分子TKI治疗；（3）伴随其他恶性肿瘤或者影响生存的严重疾病；（4）患有高血压且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）；（5）尿常规提示尿蛋白≥++；（6）有遗传性或获得性出血病史，或凝血功能障碍；（7）需要长期服用皮质类激素治疗或当前存在间质性肺病或有系统性免疫疾病。

1.3 治疗方法 给予两组患者卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027）联合甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）治疗。卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注，每次输注20～60 min，第1、15天给药，每4周为1个给药周期；餐后口服甲磺酸阿帕替尼片，每次250 mg，每日1次，每4周为1个给药周期。直至患者病情进展后无法耐受毒性而终止治疗或死亡。

1.4 观察指标

1.4.1 PFS PFS是指患者使用药物开始至出现疾病进展或无法耐受药物毒性更换治疗方案或死亡的时间。

1.4.2 疗效 患者治疗前进行颅脑、胸、腹、盆腔增强CT/MRI以及骨扫描。根据RECIST 1.1标准评估肿瘤疗效：完全缓解（complete response，CR），即目标病灶完全消失，持续4周以上；部分缓解（partial response，PR），即靶病灶最大直径之和减少30%，持续4周以上；疾病稳定（stable disease，SD）介于PR和PD之间；疾病进展（progressive disease，PD），即靶病灶最大直径之和增加20%或出现新病灶。ORR为CR与PR例数之和占总例数的比率，DCR为CR、PR与SD例数之和占总例数的比率。结合患者临床实际情况每2个周期或者有必要时进行影像学检查以评估临床疗效。随访至患者疾病进展或无法耐受药物毒性或死亡。

1.4.3 不良反应 记录患者治疗期间出现的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件处理数据。计数资料以率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制两组患者的生存曲线，采用log-rank检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中位PFS 预后评估方面，截止随访时间，MSI-H组和MSS组PD分别为6例和12例，继续服药者分别为11例和7例。MSI-H组患者的中位PFS为8.8个月（95% CI：6.49～11.11），MSS组患者的中位PFS为6.2个月（95% CI：4.01～8.39）。MSS组中位PFS短于MSI-H组（χ2＝4.190，P＝0.041）。见图1。

图1 MSI-H组与MSS组晚期CRC患者的无进展生存曲线

2.2 疗效 MSI-H组达到CR者0例，达到PR者7例，达到SD者8例，ORR为41.2%，DCR为88.2%。MSS组达到CR者0例，达到PR者4例，达到SD者8例，ORR 为21.1%，DCR 为63.2%。MSI-H 组ORR、DCR与MSS组比较，差异无统计学意义（P＝0.281、P＝0.128）。

2.3 靶病灶变化情况 根据影像学检查评估治疗过程中患者的靶病灶体积变化，与基线体积对比，在Excel表中绘制靶病灶变化瀑布图。见图2。

图2 MSI-H组与MSS组晚期CRC患者的靶病灶变化的瀑布图

2.4 不良反应 两组患者治疗过程中常见的不良反应有反应性毛细血管增生症、高血压、手足综合征、蛋白尿、乏力、骨髓抑制、肝功能异常、甲状腺功能减退和腹泻。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

肿瘤血管生成可通过影响多个免疫步骤诱导免疫抑制微环境的形成［11］。其中，VEGF信号通路不仅促进免疫抑制性细胞（调节性T细胞、髓系抑制性细胞、促肿瘤的M2型肿瘤相关巨噬细胞）的招募和激活，还会直接抑制细胞毒性T细胞的转运、增殖及效应功能，最终降低抗肿瘤应答效应［12］。抗血管生成药物不仅可以改善肿瘤免疫微环境，还可以抑制肿瘤新生血管的生成，发挥协同增效的作用［13］。肿瘤血管正常化与免疫微环境之间是相互调控的。抗血管生成药物可通过抑制调节性T细胞、髓系抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞等活性重塑免疫微环境，使得免疫抑制环境转变为免疫支持环境。抗血管生成药物还可通过降低T细胞表面PD-1的表达增强ICIs抗肿瘤活性［14］。此外，抗血管生成药物可以恢复免疫支持的微环境，增加肿瘤组织对ICIs的敏感性［11-12］。阿帕替尼是一种高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床前和临床研究均提示其在非小细胞肺癌和CRC中具有潜在的抗肿瘤活性和良好的耐受性［15-17］。

本研究结果显示，MSI-H患者的整体疗效优于MSS患者。这进一步提示MSI-H的晚期CRC患者可以从免疫治疗中获益，MSI-H可以成为评估晚期CRC患者免疫治疗效果的生物标志物。Fukuoka等［18］的REGONIVO研究［18］纳入25例晚期CRC患者，结果表明纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的方案在MSS型CRC患者中的中位PFS为7.9个月，ORR为33%。本研究中的MSS型CRC患者的疗效稍差于REGONIVO研究结果［18］。这可能是因为本研究为回顾性研究，和前瞻性临床研究相比患者后续的管理都相对较差。一项真实世界研究显示，呋喹替尼作为二线及以上治疗76例晚期CRC患者的中位PFS为5.1个月［19］。另一项回顾性分析显示，安罗替尼用于三线治疗老年晚期CRC患者的中位PFS为6.0个月，DCR为87.5%［20］。本研究中MSI-H型及MSS型的结果优于既往多项研究结果［18-19］，且毒性无明显增加。这提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗二线及以上的晚期CRC患者获得了较好的效果，不论MSS型或MSIH型。本研究中观察到的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼协同增效的原因可能是，抗血管药物阿帕替尼可以改善MSS亚型肿瘤组织的微环境，增加了对PD-1/PD-L1抑制剂的免疫应答，从而提高了卡瑞利珠单抗的抗肿瘤效应，更明确的机制还有待进一步研究［21］。

在本研究中，36例晚期CRC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的主要不良反应是肝功能异常、骨髓抑制、乏力、高血压、腹泻和反应性毛细血管增生症，整体不良反应的发生率可，安全性良好。不良反应情况和既往卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的结果基本一致［22］。MSI-H组和MSS组患者的不良反应发生率无显著差异。

本研究具有一定的局限性。首先，样本量较小，联合治疗方案在晚期CRC患者后线治疗中的效果及不良反应需要大样本研究进一步验证。此外，研究设计为回顾性分析，有一些偏倚尚无法避免。随访时间也较短，研究结果尚需要在大样本量前瞻性临床研究中进一步验证。不过，总体来说卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案治疗能使二线及以上方案治疗失败的晚期CRC患者进一步获益，且MSI-H型较MSS型CRC患者的中位PFS更长。本研究结果为晚期CRC患者的后线治疗提供了一定的参考。