基于数据挖掘技术探讨徐志瑛教授辨治肝硬化腹水的用药规律*

余亚平，傅淑艳，凌红羽，苏建明，赵燕平

（浙江中医药大学附属第一医院 感染科，杭州 310006）

肝硬化进入失代偿期，是肝硬化预后不良的重要指标，有腹水的患者病死率明显升高，5年病死率约44%～85%[1]。现代医学的治疗以护肝、利尿、腹腔穿刺引流对症支持为首选治疗方法[2]，取得了一定的疗效，但治疗过程中会出现利尿治疗无效、腹腔穿刺引流术后复发率高，疗效不满意。且利尿药物相关并发症大，腹腔穿刺大量放腹水可并发穿刺后循环功能障碍。

肝硬化腹水属中医“鼓胀”范畴，鼓胀病因病机复杂，气滞、血瘀、水停交互作用，病情缠绵，变化多端，在中医领域，“鼓胀”也是难治之症。徐志瑛主任医师，教授，博士生导师，浙江省国医名师、浙江省名老中医学术经验继承指导老师，首创了浙江省“膏方”治疗，曾获全国“首届中医药传承特别贡献奖”。徐志瑛教授纵横中医学界半个多世纪，熟读经典著作，中医理论基础扎实，医术精湛，对肝硬化腹水的治疗有独到的疗效。本研究收集、整理徐志瑛教授治疗肝硬化腹水患者的处方，基于中医传承辅助系统软件，采用关联规则Apriori算法、复杂系统熵类分析等无监督数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则、处方规律，学习徐志瑛教授治疗肝硬化腹水的经验。

1 资料与方法

处方来源：收集整理徐志瑛教授自2014年-2018年于浙江中医药大学附属医院诊治肝硬化腹水的病例，共获处方138首，诊断符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[1]。

2 分析软件

采用由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助系统（V2.5）进行分析。

3 处方的录入和核对

收集的处方录入“传承辅助平台V2.5”。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。通过软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律挖掘[3-4]。

4 数据分析

选择“统计报表系统”，进入“方剂统计”板块，进行组方规律分析。

4.1 提取数据源 在“西医疾病”选项中输入“肝硬化腹水”，提取系统内全部治疗肝硬化腹水的方剂。

4.2 选择“基本信息统计”，进行药物频次、四气、五味和归经等分析研究 将所得中药处方中药物的出现频次按降序排列，并导出关于药物频次、四气、五味、归经等的相关文件。

4.3 组方规律分析 系统默认支持度个数为处方总数的20%，根据实际需要，调整支持度个数为55，置信度为0.9。

4.4 新方分析 首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，先选择合适的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”按钮，发现新组方（基本算法是无监督的熵层次的聚类）。

5 结果

5.1 用药频次 对徐志瑛教授138首肝硬化腹水处方中的药物频次进行统计，使用频次高于30的有23味药，使用频次前5位分别是麸枳壳、生白术、茯苓、桂枝、泽泻（见表 1）。

表1 处方中使用频次高于30的药物

5.2 药物四气五味及归经统计 将138首处方进行使用药物的四气、五味及归经分析（见表2）

表2 药物四气、五味、归经统计

5.3 组方规律 设置支持度个数55，置信度为0.9，选择用药模式后，根据药物组合出现的频次由高到低排序并导出结果，前3位为“麸枳壳，生白术”“茯苓，麸枳壳”“茯苓，生白术”（见表 3）。对所得药对进行用药规则分析（见表4），关联规则网络图（见图1）。

表3 用药模式

表4 规则分析

图1 网络展示图（支持度55，置信度0.9）

5.4 基于熵聚类的方剂组方规律分析

5.4.1 基于改进互信息法的药物间关联度分析 依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数0.04以上的药对列表（见表5）。

表5 药物关联度分析（关联系数＞0.04）

5.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析，演化得到药物核心组合4个（见表6），相关网络展示（见图 2）。

表6 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合

图2 核心药物组合网络展示

5.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析：在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到4个新处方（见表7）；网络展示图（见图 3）。

表7 基于无监督的熵层次聚类的新方组合

图3 基于无监督的熵层次聚类的新方组合网络展示图

6 讨论

中医传承辅助系统目前在国内已得到广泛应用[5-6]，尤其是对名家医案用药规律分析、名老中医经验总结具有独特优势，被认为是名老中医学术思想和临床经验传承的重要工具。徐志瑛教授认为肝硬化患者病史长，往往由外邪、水湿、饮食、情志等因素导致肝脾肾三脏功能失调，造成气滞、血瘀、水停。本病的病机特点为本虚标实，徐教授主张在辨别虚实的基础上，“阶段辨证、分证施治”。因虚实在不同阶段也各有侧重，鼓胀初起，新感外邪，腹部胀大如鼓，腹壁青筋暴露，证偏重于实者，宜攻逐祛邪治标为主；症状缓解期，外邪已除，腹水已减，偏于脾肾阳（气）虚与肝肾阴虚者，应以补虚治本为主。

本研究分析了138首徐志瑛教授诊治肝硬化腹水的处方，发现使用频率最高的药物麸枳壳、生白术、茯苓、桂枝、泽泻、牡丹皮、薏苡仁、藤梨根、姜半夏、猪苓。枳壳属理气类药，味苦、辛、酸，性微寒，归脾、胃、大肠经，具破气消积、化痰除痞之功。鼓胀者水停为标，气滞血瘀为本，故治水必兼行气、活血，徐教授在临床应用中擅用枳壳，常重用枳壳达30 g之多，行气消滞，升提清气，下降浊气，恢复中焦气机运行之枢纽；起到“气行液走，气复血行”的功效[7]，同时配合牡丹皮、皂角刺、大血藤、丹参等药物活血化瘀。白术味苦，甘，性温。归脾、胃经，健脾益气，燥湿利水，生用功偏燥湿利水。徐教授在临床诊治疾病时十分重视脾胃，胃气也是决定药物能否顺利进入人体、到达病所的前提。更何况“臌胀起于脾虚气损，治之当以大补之剂培其本”，说明鼓胀根于脾虚，需用补益之剂培其本。故治疗鼓胀患者常用白术、茯苓、薏苡仁、猪苓健脾渗湿，补土以制水。本研究中，使用的药物五味及归经的统计结果也以对应“甘”和归“脾经”为首位，再次强调鼓胀治疗中“健运脾气”的重要性。桂枝，辛、甘，温，入肺、心、膀胱经，发汗解肌，温通经脉，助阳化气。本品甘温而能运脾化湿，又入膀胱经而能温阳化气，以行水湿痰饮之邪。考虑到肝“体阴”的特性，使用牡丹皮佐治桂枝，避免劫伤肝阴。

基于关联规则算法得到常用药对，按照组合出现的频次由高到低排列，排列前10位的药对：桂枝，泽泻-＞麸枳壳；泽泻，生白术-＞麸枳壳；茯苓，泽泻，生白术-＞麸枳壳；生白术-＞麸枳壳；桂枝，生白术-＞麸枳壳；桂枝，茯苓，生白术-＞麸枳壳；茯苓，生白术-＞麸枳壳；茯苓，泽泻-＞麸枳壳；桂枝，生白术-＞茯苓；桂枝，麸枳壳，生白术-＞茯苓。分析可知，关联较高的药物及药物组合以健脾渗湿药为主，配合行气药、温阳利水药，肝脾肾三脏同治，使气行水去阳复，这也与常用药物频次排序基本一致。

研究过程中挖掘了4个新处方：1）垂盆草、茵陈、半枝莲、泽兰、猪苓、马鞭草；2）垂盆草、香附、半枝莲、桂枝、泽泻、大腹皮；3）白茅根、泽兰、金钱草、大血藤、桑白皮、地骷髅；4）党参、丹参、麸白芍、玄参、南沙参、太子参，能反映徐志瑛教授的临证思想。前3方可用于鼓胀的急性期，攻逐祛邪治标为主：新处方1）垂盆草、茵陈、半枝莲、泽兰、猪苓、马鞭草清热解毒、利湿退黄、活血散瘀，适用于臌胀急症之湿热内蕴证并伴有黄疸的患者。新处方2）垂盆草、香附、半枝莲、桂枝、泽泻、大腹皮适用于肝郁气滞甚者，同时也体现了“气滞”在鼓胀中的重要致病作用；新处方3）白茅根、泽兰、金钱草、大血藤、桑白皮、地骷髅。肝木升发太过，或肝火上炎、肝阳上亢，出现木旺侮金，导致肺失肃降[8]。人体水之代谢，“其源在脾，其布在肺，其司在肾”，除疏肝健脾温肾，以疏通中焦和下焦外，徐教授常酌加桑白皮、地骷髅、葶苈子等疏利上焦以行水，体现“提壶揭盖”之意。新处方4）“党参、丹参、麸白芍、玄参、南沙参、太子参”五参汤合白芍益气养阴、养血柔肝分别可用于症状缓解期偏于脾肾阳（气）虚与肝肾阴虚者，补虚治本。此处合用丹参活血祛瘀，也强调了血瘀是鼓胀的重要病理环节。鼓胀病，本虚而标实，本虚乃肝、脾、肾功能损伤，标实为气、血、水互结。就主症腹水而言，则又以水停为标，气滞血瘀为本。以上新处方紧扣鼓胀的病机特点，针对其关键病理环节，充分体现了徐教授“阶段辨证、分证施治”治疗鼓胀的思想。

综上，本研究通过中医传承辅助平台V2.5软件分析徐志瑛教授治疗肝硬化腹水（鼓胀）的方剂，获得了传统医案研究方法未能得到的新处方、新规律。今后可将新处方推广用于临床，并利用动物实验研究其作用机制，并将经验传承发展以培养优秀中青年医师，更好地造福广大肝硬化患者。