阿帕替尼辅助治疗晚期肺癌相关恶性胸腔积液患者的效果

张倩倩，李明君

（1.睢县人民医院肿瘤科，河南 商丘 476900；2.郑州大学第一附属医院肿瘤科二病区，河南 郑州 450000）

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）为恶性肿瘤常见并发症，其中肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢囊肿、胃肠道肿瘤均为其产生的主要原因，占比超过75%［1］。随着肺癌发病率逐年升高，肺癌相关恶性胸腔积液患者不断增加，因此，寻找有效的治疗方法成为医学工作者的重要任务。吉西他滨联合顺铂（GP）方案化疗为临床主要治疗手段之一，对肺癌患者具有确切的治疗效果，但对于MPE无明显作用。随着临床研究深入，血管内皮细胞生长因子与受体间的作用逐渐得到关注。随着研究深入，逐渐发现血管内皮细胞生长因子及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）的相互作用在MPE的产生中发挥重要作用［2］。阿帕替尼为作用于VEGF2的抗血管药物，在抵抗肺癌等癌症中取得较好效果［3］，但用于治疗MPE的研究较少。基于此，本研究回顾性选取睢县人民医院68例晚期肺癌相关MPE患者，旨在分析阿帕替尼联合GP方案化疗的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2016年9月至2019年9月睢县人民医院收治的68例晚期肺癌相关MPE患者，将接受GP方案化疗的32例作为对照组，将接受阿帕替尼联合GP方案化疗的36例作为观察组。对照组男19例，女13例，年龄35～67（51.06±7.48）岁，病程1～7（4.06±1.29）a，美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group physical state，ECOG-PS）评分标准［4］评分0～2（1.31±0.25）分；观察组男21例，女15例，年龄35～67（52.18±6.97）岁，病程1～7（4.27±1.05）a，ECOG-PS评分0～2（1.29±0.30）分。两组一般资料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合肺癌诊断标准［5］，并经CT或X线检查确诊；（2）国际抗癌联盟肺癌TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；（3）伴有胸腔积液；（4）EGFR敏感突变检查呈阴性；（5）临床资料完整。

1.2.2 排除标准 （1）预计生存期＜3个月；（2）既往贝伐珠单抗等药物治疗史；（3）肾功能严重异常；（4）合并心、肝等器官功能损伤；（5）对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 接受GP方案化疗。1 g·m-2注射用盐酸吉西他滨（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113371），静脉滴注，第1、8天；25 mg·m-2注射用顺铂（锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020212），静脉滴注，第1～3天。21 d为1个周期。治疗2个化疗周期。

1.3.2 观察组 阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）联合GP方案化疗。GP方案化疗同对照组，阿帕替尼每日250 mg，口服。治疗2个化疗周期。

1.4 疗效评估标准完全缓解：靶病灶消失且维持时间＞4周，积液消失。部分缓解：靶病灶最大径之和减少≥30%，胸腔积液显著减少。疾病稳定：靶病灶未消失，但也未进展，胸腔积液变化不明显。疾病进展：靶病灶最大径之和增加≥20%，直径增加5 mm，或出现新病灶，积液显著增加。完全缓解、部分缓解之和占总例数的百分比为总有效率，完全缓解、部分缓解、疾病稳定之和占总例数的百分比为疾病控制率。

1.5 观察指标（1）治疗效果，包括疾病控制率、总有效率。（2）治疗前后肿瘤标志物水平，包括血清细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYERA21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell careinoma antigen，SCCA）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。分别采集患者治疗前后5 mL空腹静脉血，抗凝，4℃条件下静置1 h，之后以3 000 r·min-1的速度离心，时间为10 min，取血清，采用化学发光法测定血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平。（3）免疫功能，包括T淋巴细胞CD3+亚群（CD3+）、T淋巴细胞CD4+亚群（CD4+）、T淋巴细胞CD8+亚群（CD8+）。分别采集患者治疗前后5 mL空腹静脉血，使用流式细胞仪（Epics-XL）测定。（4）统计两组骨髓抑制、恶心、呕吐、肝肾功能损害、皮疹等毒副反应发生情况。（5）比较两组效益情况，包括治疗花费、效价比（效果／成本），其中，成本为直接医疗成本，即除去基本趋于相同的检查费用、时间消耗。

1.6 统计学分析采用SPSS 22.0分析数据，计量资料（肿瘤标志物水平、效益情况）以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料（治疗效果、毒副反应发生情况）用频数和率（%）表示，采用χ2检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 治疗效果与对照组比较，观察组疾病控制率、总有效率均较高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比［n（%）］

2.2 血清肿瘤标志物水平治疗前，两组血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清肿瘤标志物水平均有所降低，且与对照组对比，观察组血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平较低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

表2 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；CYERA21-1为细胞角蛋白19片段；SCCA为鳞状细胞癌抗原；CEA为癌胚抗原。

组别例数CYERA21-1／（ng·L-1）SCCA／（ng·L-1）CEA／（μg·L-1）治疗前治疗后对照组32 6.31±1.15 4.43±1.06a 5.51±1.69 3.46±0.52a 64.81±4.95 28.05±3.11治疗前治疗后治疗前治疗后a观察组36 6.48±1.07 2.97±0.85a 5.76±1.42 2.29±0.47a 65.02±4.73 16.12±2.73a t 0.631 6.296 0.663 9.746 0.179 16.847 P 0.530＜0.001 0.510＜0.001 0.859＜0.001

2.3 免疫功能治疗后，两组免疫功能均得到提升，且观察组CD3+、CD4+较对照组高，CD8+较对照组低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能对比（±s，%）

表3 两组免疫功能对比（±s，%）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

+组别例数CD3+CD4+CD8治疗前治疗后对照组32 50.18±3.79 53.66±4.28a 42.30±4.59 45.04±5.06a 38.62±3.48 36.01±4.27治疗前治疗后治疗前治疗后a观察组36 49.27±3.15 57.64±5.10a 41.28±4.07 48.13±5.27a 39.03±3.10 30.25±4.00a t 1.081 3.461 0.971 2.459 0.514 5.742 P 0.284 0.001 0.335 0.017 0.609＜0.001

2.4 毒副反应两组骨髓抑制、恶心、呕吐、皮疹、肝肾功能损害发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组毒副反应对比［n（%）］

2.5 效益情况与对照组对比，观察组治疗花费、效价比均较高（P＜0.05），见表5。

表5 两组效益情况对比（±s）

表5 两组效益情况对比（±s）

组别例数治疗花费／效价比对照组元32 36 294.55±432.66 469.18±20.33观察组36 46 018.37±398.41 512.46±25.18 t 96.476 7.735 P ＜0.001＜0.001

3 讨论

肺癌晚期患者常伴有MPE，且临床对其具体发病机制尚未明确，主要治疗方法仍以化疗为主，且受到患者卡氏评分＜60分影响，其耐受性较差，多以局部化疗为主。GP方案是常用治疗方案，其中，注射用盐酸吉西他滨能影响肿瘤细胞DNA合成，诱导细胞凋亡；注射用顺铂用于治疗MPE时间长久，且具有获取方便、价格便宜等优势，通过抑制肿瘤细胞遗传物质、蛋白质合成，增强细胞免疫，诱导肿瘤细胞凋亡等作用，能有效控制MPE发展，但其在抑制肿瘤细胞的同时会损伤正常组织细胞，导致患者不耐受，降低疗效［6-7］。本研究结果显示，观察组疾病控制率、总有效率均高于对照组，提示晚期肺癌相关MPE患者接受阿帕替尼联合GP方案化疗，效果显著。阿帕替尼能直接作用于VEGF2，有效抑制肿瘤相关淋巴管、血管增殖，还能促进肿瘤细胞凋亡，调节血管内皮细胞，改善血管渗透性，减少MPE，其还可对血小板源性生长因子受体、干细胞因子、Src酪氨酸激酶等多种分子产生作用［8-9］。此外，其与GP方案联合治疗，能协同增效，有效抑制肿瘤进展，MPE增加，提高治疗效果。

CYERA21-1在正常状态下水平较低，而恶性肿瘤细胞能加快其降解，提升其水平；SCCA水平升高与肿瘤恶性程度、分化程度密切相关；CEA水平与肿瘤进展具有密切关系，检测其水平有助于预测患者生存期限［10-11］。因此，检测其治疗前后水平对临床判断患者病情、预后具有重要作用。本研究结果还显示，治疗后，两组血清肿瘤标志物水平均有所降低，且观察组血清CYERA21-1、SCCA、CEA均低于对照组，表明晚期肺癌相关MPE患者接受阿帕替尼联合GP方案化疗，能有效降低肿瘤标志物水平，其可能与阿帕替尼能阻断下游信号传导、抑制肿瘤血管生成有关。

肺癌的产生与免疫功能相关，免疫系统可通过识别、监视肿瘤细胞进行杀伤、清除，而肿瘤细胞的免疫应答主要由T细胞介导。有研究发现，对晚期肺癌合并MPE患者实施中医治疗，能改善患者免疫功能［12］。故而对T淋巴细胞亚群结果进行测定具有重要参考作用。本研究结果显示，治疗后，两组免疫功能均得到提升，且观察组CD3+、CD4+较对照组高，CD8+较对照组低，提示阿帕替尼联合GP方案化疗能改善晚期肺癌相关MPE患者免疫功能。阿帕替尼在抗肿瘤血管生成治疗过程中，能改善肿瘤微环境中各种免疫细胞构成，尤其是T淋巴细胞比率、功能，从而改善患者免疫功能［13］。

另外，本研究还显示，两组骨髓抑制、恶心、呕吐、皮疹、肝肾功能损害发生率对比，差异无统计学意义，说明阿帕替尼联合GP方案化疗不会增加晚期肺癌相关MPE患者毒副反应。同时，本研究行效益分析发现，观察组治疗花费、效价比均较对照组高，表明阿帕替尼联合GP方案化疗虽然能提高晚期肺癌相关MPE患者治疗效果，但也会加大患者经济负担。

综上，阿帕替尼联合GP方案化疗对晚期肺癌相关MPE患者的效果显著，能有效降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，且不会增加毒副反应，但会增加治疗相关费用。