血清同型半胱氨酸与血液透析患者冠状动脉钙化的关系

王志娟，刘桂凌

（安徽医科大学第二附属医院肾脏内科，安徽 合肥 230601）

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）在慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者中高发且进展迅速［1-2］。CAC被怀疑可增加动脉僵硬度，损害冠状动脉血流储备，从而导致心肌缺血［3］。事实上，CAC对CKD患者的心血管事件（cardiovascular disease，CVD）和死亡率有很强的预测作用，优于其他亚临床动脉粥样硬化指标，如颈动脉内膜中层厚度和踝肱指数［4］。由于CAC的发病率在CKD早期开始升高，因此，研究CKD患者发生CAC的证据势在必行［5］。尽管高磷血症与CAC的进展密切相关，但既往在eGFR为20～45 mL·min-1·1.73-1m-2的患者中进行的一项随机试验未能显示磷酸盐结合剂预防CAC进展的获益［6］。所以，制定管理CKD CAC的治疗方案仍然是临床一个重大的挑战。

同型半胱氨酸可能通过诱导内皮功能障碍和平滑肌细胞增殖独立影响动脉粥样硬化［7］。这些发现提示同型半胱氨酸可能在冠状动脉钙化中起着作用；然而，为数不多的评估这种关系的研究产生了相互矛盾的结果［8］。而且，目前国内还未研究血液透析人群中同型半胱氨酸与冠状动脉钙化的相关性。因此，本研究旨在探讨同型半胱氨酸对血液透析患者预后的预测价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象收集2019年10月至2021年5月入住安徽医科大学第二附属医院肾脏内科且行多层螺旋计算机断层扫描（multislice spiral computed tomography，MSCT）检查的119例血液透析患者。排除标准：（1）年龄＜18岁或＞75岁；（2）透析时间＜3个月；（3）近3个月内出现感染；（4）近6个月内使用过叶酸或维生素B12药物治疗；（5）合并肿瘤、血液系统疾病或严重心脑血管疾病；（6）无法配合MSCT检查。

1.2 研究方法（1）一般资料收集：包括性别、年龄、透析龄、体质量指数（body mass index，BMI）、原发病（慢性肾小球肾炎、高血压肾病、多囊肾等）及目前口服药物（磷结合剂）等资料。（2）实验室检查：采集入选患者透析前静脉血送检，采用ELISA法检测白蛋白（albumin，Alb）、血清肌酐、血尿酸、总胆固醇、空腹血糖、甘油三酯、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）等各种生化指标。（3）若白蛋白＜40 g·L-1，对血钙需进行校正，公式如下：

式中Y为校正钙（mmol·L-1），X1为实测血钙（mmol·L-1），X2为白蛋白（g·L-1）。

1.3 冠状动脉钙化积分（coronaryarterycalcificationscore，CACS）测定及分组使用GE Light Speed MSCT和SUN图像工作站，图像采集由心电图在R-R间期的70%～75%触发，并有预期的心动周期。扫描方案为层厚16 mm×2.5 mm，旋转时间400 ms，管电压120 kV，管电流31 mAs（310 mA×0.1 s），层厚2.5 mm。冠状动脉钙化定义为阈值130 HU以上的高密度病变，其面积为3个或更多相邻像素。通过Agatston标准进行评估冠状动脉钙化［9］，得出CACS并进行分组：CACS 0～10为无钙化组，CACS≥11为钙化组。

1.4 统计学处理用SPSS 25.0软件处理数据。所有计量资料首先进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用非参数检验。计数资料以百分比（%）表示，两组间比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析血液透析患者发生CAC的影响因素；绘制运用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料根据CACS结果，将119例血液透析患者分为钙化组（70例）和无钙化组（49例）。两组患者性别、高血压、BMI、甘油三酯、校正钙、血磷、血尿酸、白蛋白、总胆固醇、肌酐、iPTH及是否服用磷结合剂治疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者年龄、透析龄、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）及同型半胱氨酸比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 钙化组与无钙化组临床资料比较

2.2 多因素logistic回归分析以CAC（无钙化＝0，钙化＝1）为因变量，将年龄、透析龄、CRP及同型半胱氨酸作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果表示高龄和高同型半胱氨酸为影响血液透析患者发生CAC的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 CAC危险因素多因素logistic回归分析

2.3 同型半胱氨酸对CAC的诊断效能采用ROC曲线对独立危险因素进行分析，结果表明同型半胱氨酸和年龄的曲线下面积分别为0.730（95% CI：0.637～0.823，P＜0.001）、0.772（95% CI：0.687～0.858，P＜0.001），同型半胱氨酸与年龄联合指标曲线下面积为0.850（95% CI：0.781～0.918，P＜0.001）。

3 讨论

本研究通过对119例血液透析患者的临床资料进行分析，结果得到年龄、同型半胱氨酸是血液透析患者发生CAC的独立危险因素，且同型半胱氨酸和年龄联合能较为可靠地预测血液透析患者CAC的发生。

CAC已被用作冠状动脉粥样硬化的标志物，并与主要心血管事件和死亡率相关［10］。CAC可见于广泛的心血管状态，从严重CVD到无症状的早期诊断的冠状动脉疾病［11］。与无CAC不同，CAC的存在与CVD呈正相关，CAC的增加导致更严重的心脏事件和更高的全因死亡率。此外，CAC的程度及其进展与冠状动脉血管疾病事件和死亡率相关［12］。冠状动脉粥样硬化斑块由脂肪物质、低密度脂蛋白胆固醇、炎症细胞、平滑肌细胞、结缔组织、纤维蛋白、血栓和磷酸钙沉积物组成。CAC最初开始为微钙化，是血管平滑肌细胞或巨噬细胞的细胞外基质囊泡在内膜脂质核心的小聚集，通过聚集和聚集细胞外基质囊泡而成长为更大的钙化斑块，这可以看作是宏观钙化的一种形式［13］。

本研究发现同型半胱氨酸越高，CAC发生越普遍，且同型半胱氨酸与年龄的联合指标对CAC的发生有着较好的预测价值。其机制可能有：同型半胱氨酸升高通过内皮损伤、血管平滑肌细胞增殖、活性氧增加和谷胱甘肽过氧化物酶活性降低改变内皮完整性和张力，最终导致血管炎症［14］。有几项关于同型半胱氨酸通过减少内皮细胞中的一氧化氮和增加活性氧引起血管炎症的体外研究［15］。同型半胱氨酸的生理水平诱导低密度脂蛋白的氧化，同型半胱氨酸水平升高导致高反应性分子同型半胱氨酸硫代丙酮的产生［16］。同型半胱氨酸水平升高使血管内脂质沉积和氧化低密度脂蛋白蓄积，触发动脉粥样硬化斑块的沉积和血管炎症途径。简而言之，高水平的血清同型半胱氨酸与内皮损伤有关。同型半胱氨酸通过调节骨相关标志物（如OPN和OPG）诱导钙化［17］。同时，同型半胱氨酸促进血管平滑肌细胞的增殖，尤其是钙化的血管平滑肌细胞，并增加血管平滑肌细胞的钙和磷摄取率，这与碱性磷酸酶活性升高有关［18］。此外，高水平的同型半胱氨酸通过改变血管凝血和血栓形成途径，刺激血管平滑肌细胞增殖，使血管增厚变硬［19］。如上所述，细胞凋亡的碎片产生许多脂质核心和循环基质囊泡，这些囊泡作为磷酸钙成核核心。这一过程在同型半胱氨酸升高状态下被触发和加速，这就是血清同型半胱氨酸水平升高是如何参与血管钙化的。Kullo等［8］研究表明，血清同型半胱氨酸与CAC相关，独立于其他CVD危险因素，有可能作为临床CAC的危险标志物。在动脉粥样硬化的多种族研究队列中，同型半胱氨酸与CAC的存在和CAC的进展相关。研究认为同型半胱氨酸升高是严重血管钙化进展的危险因素［20］。

高血压、高血糖、高血脂和高尿酸是具有普适性的心血管疾病的独立危险因素。本研究结果显示，CVD的传统危险因素尿酸、总胆固醇、甘油三酯等在两组之间差异无统计学意义，与其他研究对心血管风险评估的结果不相符。这可能因为本研究为回顾性研究，且样本量少，干扰因素较多；此外，纳入人群、统计学方法、相关药物的使用及环境种族差异等问题均可影响研究的结果。

综上所述，同型半胱氨酸是血液透析患者发生CAC的独立危险因素，且对CAC的存在有着较好的预测价值；但应进一步进行前瞻性研究，验证同型半胱氨酸是否为血液透析患者冠状动脉钙化的促成因素。