早发与晚发冠心病患者支架内再狭窄的临床特点及危险因素差异分析

程铿，孙敏妮，李风祥，孙国举

（郑州大学第一附属医院心血管内科，河南 郑州 450052）

冠心病已是我国心血管疾病中的头号杀手，且发病明显趋于年轻化，接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的人数也在逐年增多［1］。随着发病人数增多及支架等耗材集采的推进，未来PCI术治疗量会进一步增加，然而支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）仍是巨大的挑战。研究发现，早发与晚发冠心病患者在发病特点上存在差异，但对早发及晚发冠心病人群支架内再狭窄的危险因素差异分析很少［2］。因此，本研究旨于研究早发及晚发冠心病患者支架内再狭窄的临床特征及危险因素差异，为不同人群支架内再狭窄的针对性防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2019年12月在郑州大学第一附属医院心内科接受PCI术且术后在院复查冠脉造影共计972例患者，ISR组102例，非ISR组870例。早发冠心病由NECP-ATPⅢ规定定义（男≤55岁、女≤65岁），早发冠心病患者492例（ISR组50例，非ISR组442例），晚发冠心病患者480例（ISR组52例，非ISR组428例）。ISR定义为支架内或支架近、远端5 mm范围内管腔直径狭窄超过50%。所有患者在接受冠脉造影术前均签署手术知情同意书，介入治疗后均规律服用他汀及替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗。排除标准：合并恶性肿瘤；严重肝肾功能不全；自身免疫性疾病；处于妊娠期及哺乳期；严重结构性心脏病；严重感染性疾病等。

1.2 研究方法收集入选患者基本资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病史、既往脑卒中病史及冠心病家族史等。所有患者入院次日抽取空腹静脉血，检测生化指标：糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。记录每例患者PCI术前及复查造影冠脉病变情况、植入支架的数量、尺寸和术后用药情况，所有患者冠脉造影结果均由2名以上介入医生采用直径法判定，多支病变指含有2支及以上靶病变血管，支架均为二代药物涂层支架，支架植入均由资深介入医生完成，PCI术的成功标准：残余狭窄＜30%，血流TIMI 3级。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，比较采用t检验或秩和检验。计数资料用例数和百分数（%）表示，比较采用χ2检验。运用logistic回归分析总体及早晚发患者发生ISR的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体患者资料总体患者中ISR组高血压、糖尿病及冠心病家族史的比例较非ISR高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组吸烟比例、脑卒中病史及男女比例差异无统计学意义（P＞0.05）。总体ISR组的HbA1c、LDL-C水平较非ISR组高，HDL-C水平较非ISR组低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组eGFR、TC、TG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。总体ISR组的多支病变比例及支架植入数、支架总长度均高于非ISR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。总体ISR组支架直径小于非ISR组，差异无统计学意义（P＞0.05）；总体ISR组及非ISR组的抗血小板药物、随访时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 早发患者和晚发患者资料比较早发冠心病中ISR组的冠心病家族史及吸烟比例较非ISR组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；ISR组高血压及糖尿病比例、饮酒比例、既往脑卒中及男女比例与非ISR组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。早发ISR组中LDL-C、TC水平较非ISR组高，HDL-C水平较非ISR组低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组HbA1c、eGFR、TG差异无统计学意义（P＞0.05）。早发ISR组的多支病变及支架植入数、支架总长度均高于非ISR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。早发ISR组平均支架直径、抗血小板药物、随访时间与非ISR组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

晚发冠心病中ISR组高血压、糖尿病比例较非ISR组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；晚发ISR组的男女比例、吸烟及饮酒比例、冠心病家族史及既往脑卒中比例与非ISR组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。晚发ISR组HbA1c较非ISR组高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组eGFR、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义（P＞0.05）。晚发ISR组多支病变及支架植入数、支架总长度高于非ISR组，平均支架直径小于非ISR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组抗血小板药物、随访时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 早发组及晚发组内资料比较

2.3 logistic回归分析分别将总体及早发、晚发组中单因素分析P＜0.05的因素高血压（是＝1，否＝0）、糖尿病（是＝1，否＝0）、冠心病家族史（是＝1，否＝0）、吸烟（是＝1，否＝0）以及支架总长度、支架直径、HbA1c、LDL-C、HDL-C作为自变量，以ISR（ISR＝1，非ISR＝0）为因变量，分别行多因素logistic回归分析，结果显示，总体患者中冠心病家族史、HbA1c、LDL-C、总支架长度是ISR的独立危险因素。见表3。早发组中冠心病家族史、LDL-C、总支架长度是ISR的独立危险因素。见表4。晚发组中高血压、糖尿病、HbA1c、总支架长度、支架直径是ISR的独立危险因素。见表5。

表3 总体ISR患者多因素logistic回归分析

表4 早发ISR患者的多因素logistic回归分析

表5 晚发ISR患者的多因素logistic回归分析

3 讨论

尽管二代药物洗脱支架及更高效的抗血小板药物被广泛使用，PCI术后1 a随访时仍然存在3% ～20%的ISR发生率。目前研究得出ISR的发生主要涉及患者合并疾病、冠脉病变类型、支架植入情况三方面。支架植入引起血管内皮损伤，导致局部炎症反应、血管平滑肌细胞增殖、新生动脉内膜过度增生，同时支架贴壁不良、膨胀不全和不良生活习惯以及高血压、糖尿病、肾功能不全等疾病和遗传因素都与ISR发生有关［3-4］。

冠心病是一种受遗传背景、生活环境等因素共同作用导致的复杂疾病，其中遗传占很大原因，已知冠心病的易感基因大多与脂质代谢和运输以及细胞通讯和信号传导等相关［5］。郭福佳等［2］研究显示，早发冠心病患者更多伴有冠心病家族史，与本研究一致，同时有冠心病家族史的早发患者更容易发生ISR［6］。除冠心病家族史外，LDL-C、吸烟、糖尿病和高血压都与动脉粥样硬化疾病的进展相关，其中LDL-C是最重要的危险因素，有研究得出LDL-C≥1.9 mmol·L-1是ISR的独立危险因素［7-8］。本研究中早发及晚发冠心病患者LDL-C平均水平均高于1.9 mmol·L-1，早发ISR组具有更高LDL-C水平。当LDL-C在血管中过多积聚时，沉积于血管壁上的LDL-C会激发炎症反应，损伤血管内皮细胞，巨噬细胞吞噬受损内皮上的脂质，形成泡沫细胞，促进胆固醇在血管壁内的沉积，进而产生脂质斑块，导致ISR发生［6，9］。因此，早发冠心病患者的血脂风险更高，需要更严格控制LDL-C水平。

HbA1c高低可反映人体3～6个月的血糖水平，持续的高血糖状态会减弱血管扩张，诱导氧化应激，提高凝血因子活性，增强血小板聚集，使多支病变、弥漫病变及血管钙化程度增加，在PCI术时会出现更多的血管内皮损伤，显著增加PCI术后ISR及心血管不良事件发生率［3，10］。本研究中晚发冠心病ISR组糖尿病患者及HbA1c高于非ISR组，早发冠心病患者合并糖尿病比例虽高，但早发ISR与非ISR组间糖尿病比例及HbA1c水平未见差异，提示晚发ISR患者的血糖控制不佳。高血压是冠心病的危险因素，晚发冠心病患者更多的合并高血压［2］，这与本研究类似。由于高血压会影响血管的血流，对血管内皮造成额外的损伤，加剧动脉粥样斑块的形成，且晚发冠心病患者动脉弹性降低，受高血压的影响更大，发生ISR的风险更高［7，11］。因此，对于晚发冠心病患者要更重视血糖、血压的控制。

本研究中总体及早发、晚发ISR组的多支病变比例均高于非ISR组患者，且多支病变是发生ISR的相关危险因素之一，与既往研究［12］一致。研究显示，长支架病变发生ISR的概率高于短支架，靶血管直径＜3 mm较直径＞3 mm的病变更容易发生ISR［8，13］。多支病变需要更多更长的支架植入，会损伤更多的血管内皮，使其中的细胞内基质暴露于血液中，促进血小板凝聚、黏附，诱导血管平滑肌细胞向内膜迁移、增殖，导致内皮细胞过度增生，更容易增加ISR的发生［14-15］。Xu等［16］研究发现年龄较大的患者存在更多的小血管病变，与本研究结果相仿。直径较小的冠状动脉适应新生内膜及血管平滑肌增殖的能力相对偏弱，且在植入支架后血流减慢的影响比大血管大，发生ISR的风险较大血管更高［17］。本研究早发冠心病ISR组支架直径较非ISR组对比未见明显差异，可能与样本量较小有关。

综上所述，早发与晚发冠心病患者发生ISR的危险因素存在差异，对不同年龄人群要个体化治疗。早发患者应更严格地戒烟以及控制血脂，尤其是合并冠心病家族史的人群；对晚发患者要更重视血糖、血压的控制，对小血管病变选择恰当的介入治疗方式，以减少支架内再狭窄的发生，改善患者预后。

本研究为单中心回顾研究，样本量偏小，随访时存在一定的选择偏倚，缺少对钙化、分叉、闭塞病变的分析，有待进一步的多中心大样本前瞻性研究。