内镜黏膜下剥离术治疗Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤的安全性、有效性分析

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是有神经内分泌特性的起源于肠嗜铬样细胞的罕见肿瘤，大多数分布在胃肠道中。胃息肉样病变约3.3%属于胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine tumors，GNETs)病变，在一般人群中的患病率约为0.06%

。近50年来GNETs发病率呈上升趋势

，主要原因与内镜的广泛应用以及对GNETs不断深入认识导致检出率升高有关

。Ⅰ 型占GNETs的75%～80%

，胃镜检查常会发现胃体底部单发或多发的息肉样隆起，经活检病理学检查及免疫组化染色确诊GNETs，结合慢性萎缩性胃炎黏膜背景及血清胃泌素升高诊断 Ⅰ 型GENTs。

随着内镜技术的发展，活检钳除术、息肉切除术、内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)成为 Ⅰ 型GNETs内镜下可选择的治疗手段，复旦大学附属中山医院内镜中心曾经报道2008年至2010年25例ESD治疗GNETs的经验，体现ESD治疗GNETs的有效性和安全性

。近年来有了更多的病例积累和技术进步，现回顾性分析近7年来经ESD治疗取得满意效果的61例Ⅰ型GNETs病例，报道如下。

在欧洲封建主义社会中，统治阶级（贵族、地主）与被统治阶级（农民）构成了当时社会对立的两大阵营，处于这两大对立阶级之间的人群（资产阶级、手工业者、自由职业者、市民等）构成了中间阶层，即国王、贵族、僧侣之外的“第四等级”，他们所举行的法国大革命推翻了贵族地主阶级统治的封建主义社会，促成了资本主义社会和制度的产生。在资本主义社会中，处于无产阶级和资产阶级两大对立阶级之间的农民、小业主、手工业者、知识分子等人群，组成了中间阶层。第二次世界大战之后，中间阶层在欧美发达资本主义社会中成为主导性的社会群体。

1 资料与方法

回顾性分析复旦大学附属中山医院内镜中心2012年1月至2018年12月61例Ⅰ型GNETs患者。Ⅰ型GNETs术前表现为胃腔内息肉样隆起性病变，术前超声内镜检查提示病变深度局限于黏膜层及黏膜下层，腹部CT检查未发现有腹腔及其他脏器转移证据的患者进行ESD切除。术后病理及免疫组化检查，结合病灶周围有慢性萎缩性胃炎黏膜背景、血清胃泌素升高等表现，确诊为Ⅰ型GENTs。详细记录患者的一般临床资料、病变部位、病变大小、病变侵犯深度、术后水平与垂直切缘、手术并发症发生率等。本研究经过医院伦理委员会批准(批号：2020-0062H)。

1.2.1 器械设备：应用Olympus公司GIF-H260单钳道电子胃镜，KD-620LR Hook刀，KD-611L IT刀，FD-410LR热活检钳，NM-4L-1注射针，HX-610-90、HX-600-135止血夹或南京微创公司和谐夹，SD-230U-20圈套器，ERBE ICC-200或VIO-200D高频电切装置，内镜头端前置D-201-11802透明帽。EUS2000型内镜超声系统、UM-2R(12 MHz)、UM-3R(20 MHz)微超声探头。

GNETs是较罕见的疾病，但随着近年来内镜技术、生物标志物等诊断技术的进步和广泛应用，发病率和患病率呈升高趋势

。胃酸抑制剂如质子泵抑制剂广泛使用，生活方式改变等可能导致发病率的增加

。依据WHO 2010版肿瘤分类分级标准

，GNETs分为G

、G

、G

三级，并根据临床特点分为Ⅰ～Ⅳ型，其中Ⅰ型和Ⅱ型GNETs均由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤，Ⅰ型发病机制目前认为慢性萎缩性胃炎的壁细胞分泌胃酸缺乏，引起胃窦G细胞增生和高胃泌素血症，胃泌素过度分泌可诱导肠嗜铬样细胞增殖，形成Ⅰ型GNETs

，Ⅰ型胃镜呈现息肉样病变或黏膜下肿物，直径多小于1～2 cm，好发于胃体或胃底，常合并萎缩性胃炎，病理分级多为G

级，转移比例2%～5%。

病灶数目≥6个5例，其中4例患者术后病理为G

级，1例G

级；病灶最大直径>20 mm 4例，1例为前述因切缘阳性且脉管侵犯而追加补救性外科手术G

级病例；其余3例术后病理评估1例G

级，2例G

级。

随访中无患者出现原位复发。10例患者ESD术后异位再发，再发率为16.4%(10/61)，中位再发时间12.8个月；其中8例G

级，2例G

级，G

级再发率为19.0%(8/42)，G

级再发率为10.5%(2/19)。再发病例中，有6例G

级和1例G

级患者再次接受ESD治疗；2例G

级患者拒绝再次手术，密切随访；1例G

级患者术后复查发现复发但意外死亡，死因与原发病无关。

2 结果

ESD术后病理显示G

级99个(69.2%)病灶，G

级44个(30.8%)病灶。2例病灶切缘阳性，完整切除率为98.6%(141/143)。1例72岁的女性患者，入院前超声内镜检查提示的胃底黏膜隆起来源于黏膜下层，ESD整块切除的标本大小约3.5 cm×2.5 cm，病灶约3.0 cm×2.0 cm，在剥离过程中发现病灶与固有肌层粘连，术后病理检查提示G

级，Ki-67为10%，水平切缘和垂直切缘均为阳性且脉管侵犯，追加补救性外科手术。另有1例患者病灶0.6 cm，术后病理提示G

级，Ki-67为2%，水平切缘阳性，患者拒绝追加ESD扩大切除术，随访至今无局部复发及远处转移。

所有病变均ESD整块切除，整块切除率100%。切除病灶最大直径4～30 mm，平均直径为7.9 mm。标记至黏膜切口完整缝合的手术时间为10～60 min，平均19 min。全组病例ESD术中、术后均未出现穿孔、出血等并发症(见表1)。

计算采用有限元软件MIDAS-CIVIL进行分析。考虑塔柱施工几何非线性及混凝土收缩徐变效应；下横梁预应力筋张拉按图纸要求分阶段张拉；中横梁和上横梁采用与塔柱异步施工；计算模拟工况如下：

本研究纳入61例患者，男27例，年龄(53.3±10.3)岁，女34例，年龄(56.7±9.4)岁。多因为上腹不适、饱胀或体检行胃镜检查发现胃腔内息肉样隆起病变，病变单发20例，多发41例。总病灶数143个，多发病灶2～5个36例(59.0%)，病灶≥6个5例(8.2%)。病灶分布以胃体部为主,128个(89.5%)，胃底10个(7.0%)，胃窦5个(3.5%)。术前血清胃泌素(587.6±296.2)pg/ml(见表1)。

虽然大事记的收录标准和编写规定在志书编纂规则中有明确规定，但编者面对志书中的各种实际问题，具体的收录与删增是以编者对事情的认识和编纂水平决定的，所以，编者一方面要熟悉各种标准规范，一方面要通读全志，内心要有正确的衡量标准，小心斟酌、细心思考，对资料要注意保存备查，对内容要进行前后反复核对修定，以使全志的时间及相关资料前后统一。

大头针固定切除病变于平板上，应用福尔马林液固定后送病理学检查，免疫组化法检测突触素、嗜铬粒素A和Ki-67。标本依据WHO 2010版肿瘤分类分级标准

，分为G

级(核分裂象<2个/10 HPF，Ki-67增殖指数≤2%)、G

级(核分裂象2～20个/10 HPF，Ki-67增殖指数为3%～20%)和G

级(核分裂象>20个/10 HPF，Ki-67增殖指数>20%)。详细评价病变侵犯深度、术后水平与垂直切缘。病变在内镜下一次性被整块切除定义为整块切除；整块切除标本在病理学水平达到水平切缘和垂直切缘均阴性定义为完整切除。

术后随访10～93个月，中位随访时间为38.3个月。全组仅1例G

级GNETs患者意外死亡，死因与GNETs无关。

对所有患者术后进行门诊及电话随访，术后3个月、6个月、1年时复查胃镜、超声内镜检查有无残留、原位复发或再发。术后每年复查腹腔CT、MRI等检查判断有无远处转移。

3 讨论

1.2.2 手术过程：操作在气管插管全身麻醉下进行，步骤如下：(1)标记：应用内镜下氩离子束凝固术(endoscopic argon plasma coagulation,APC)在病灶边缘电凝标记；(2)黏膜下注射：靛胭脂5 ml+生理盐水100 ml混合液病灶边缘标点外多点注射；(3)切缘：应用Hook刀沿标点外缘切开边缘；(4)剥离：应用Hook刀或联合IT刀剥离黏膜下层暴露病灶，对病灶的边缘及基底进行完整剥离；(5)处理创面：热活检钳烧灼处理创面小血管，未伤肌层创面不必夹闭，必要时金属夹夹闭创面(见图1)。

GNETs依据肿瘤组织学分级、临床分型，以及肿瘤的大小、数目、肿瘤侵犯程度、脉管癌栓存在与否选择治疗方案。以前欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议对<10 mm的病变仅限于黏膜和黏膜下层推荐随访监测

。随着近年来内镜的治疗技术进步与广泛应用，治疗选择变的更加积极，活检咬除、息肉切除术、EMR逐渐应用于GNETs治疗，但ESD有整块剥离、切除的优势，一方面有利于剥离病变，避免残留；另一方面有利于术后提供足够组织对手术切缘、脉管侵犯、病理分级进行精确评估，已逐渐应用于符合适应证GNETs治疗。

本研究计数资料以百分比(%)表示,计量资料以( ±s)表示,采用SPSS19.0统计学软件处理数据,组间比较分别采用χ2和t检验,检验水准为α=0.05,若P<0.05差异具有统计学意义。

本研究共纳入61例Ⅰ型GNETs患者，总病灶数143个。与传统EMR相比，ESD治疗主要的并发症是出血和穿孔

。本组病例ESD术中、术后均未发生穿孔和出血的并发症。ESD整块切除率100%，完整切除率98.6%，仅2例出现垂直切缘阳性。Sato等

研究显示，ESD较EMR更能完全切除、降低切缘阳性率；并发现ESD术后9.8%(8/82)的肿瘤合并毛细血管侵犯，其中7例(87.5%)病灶≤10 mm，术后随访未发现转移或复发，结果表明小灶Ⅰ型GNETs患者的预后良好。本研究中80.4%病灶<10 mm，即使局部复发或毛细血管侵犯，此类肿瘤的恶性行为的风险较小，内镜下ESD治疗具有安全性和有效性。

未经任何处理的原矿邦德功磨矿数据如表4所示，微波功率6 kW预处理矿样500 g、辐射时间60 s、水冷却后的邦德功磨矿数据如表5所示。

众所周知，Ⅰ型GNETs较易再发，内镜下病灶切除后并未影响产生GNETs的基础病因是术后易再发的一个重要原因，而有研究显示，病灶直径、数目与复发率无相关性

。既往Uygun等

、Merola等

、Campana等

、Daskalakis等

、Lee等

应用内镜下切除术(活检咬除、息肉切除术、EMR、ESD)治疗GNETs术后总体再发率分别为59%(41/69)、18.2%(4/22)、63.6%(21/33)、26.2%(11/42)、20.9%(14/67)。我中心

2008-2010年期间25例ESD术后再发率为8%(2/25)，本研究ESD术后再发率为16.4%(10/61)。可见，GNETs内镜切除术后再发率研究结果差异很大，分析原因可能与以下三点相关：(1)GNETs呈现惰性的发展特征，在后续内镜检查中检测到的病变，有时很难确定是再发的，还是以往检查漏掉的小病灶

；(2)GNETs的发病率很低，各项研究的病例数不多，因此数据结果可能存在较大的偏倚；(3)内镜下手术方式选择与手术技术差异，若病灶切除不彻底，可能在手术原病灶上“复发”，而不是因为Ⅰ型GNETs基础病因的“再发”。而ESD完整切除率高于EMR等传统内镜切除方式，切缘阳性率较低，并发症发生率相似，完整切除至少可以减少原手术病灶的“复发”，从这方面说ESD对GNETs的治疗更有优势

。

随着科学技术的不断进步，传统纳税申报方式逐渐会被纳税人网络自主申报取代，纳税申报的真实性、准确性责任由纳税人承担，税务机关侧重对纳税申报的后续管理是未来税收征管的趋势。申报纳税成为纳税人的自主行为，在主观因素和客观因素共同作用下，税收申报变得具有不确定性，存在税款流失的风险，无法保证税款及时足额入库。税务机关通过纳税评估，审查纳税人申报行为的准确性和全面性，涉及税款应缴未缴或存在税收违法违纪行为的，及时让纳税人进行补缴税款、采取违法处罚或移交稽查等方式，目的是促进纳税申报质量的提升，提高纳税人的税法遵从度。

NANETS指南

建议GNETs内镜下切除适应证为：Ⅰ、Ⅱ型GNETs病灶数目≤6个、病灶直径≤2 cm、无脉管癌栓、局限于黏膜下层者。对于病灶直径>2 cm及病灶数目>6个的治疗建议个体化选择随访、内窥镜切除或外科切除。本研究中5例患者病灶数目≥6个，4例病灶最大直径>20 mm，超出了NANETS指南推荐的内镜切除适应证。这9例中，1例因切缘阳性且脉管侵犯而追加补救性外科手术外；其余8例均水平和垂直切缘阴性、无脉管侵犯，选择密切随访；随访中2例再发，无原位复发。本研究初步显示超出适应证的某些I型GNETs病例ESD也可达到较好疗效。

可见，ESD治疗属于微创治疗，手术时间短，恢复较快，生活质量影响小。本研究发现，ESD术后复发率及切缘阳性率均较低，是Ⅰ型GNETs安全有效的治疗方式。由于Ⅰ型GNETs易再发，加强术后随访是可靠的应对策略。本研究介于回顾性的单中心研究，病例数和随访时间有限，尚需大规模的前瞻性多中心随机对照研究明确ESD治疗Ⅰ型GNETs的长期疗效。

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