血氨与慢性肝病进展的关系及临床干预

肝硬化是各种病因引起的肝脏疾病的终末期病变，以持续肝细胞变性坏死、肝内纤维组织增生、假小叶形成及血管破坏和重建为病理特征。全世界每年约100万人死于肝硬化并发症，是全球第11大最常见的死亡原因，严重威胁人类健康

。过去对于肝硬化治疗多以病因管理(抗病毒治疗)和结果管理(出现并发症治疗)为主，但仍存在抗病毒应答率需提高、脂肪肝进程控制不佳、失代偿期肝硬化病情常出现反复等问题。因此，针对贯穿慢性肝病向肝硬化发展进程的“过程管理”成为肝硬化治疗的研究新方向。近年来，基于血氨管理控制慢性肝病的发展进程成为新的关注热点。适时有效的降氨治疗不仅对肝性脑病治疗有效，还能够有效阻止各种慢性肝损伤所致的肝纤维化进展

、改善门静脉高压

及降低肝性脑病合并其他器官功能衰竭相关的死亡风险

。因此，血氨已成为干预肝硬化发展进程重要监测和治疗靶点。

1 氨代谢

成人每天约产生1 000 mmol的氨

，它们来源于氨基酸和其他含氮物质的代谢。血氨有三个来源：(1)氨基酸脱氨基作用和胺类分解；(2)肠道细菌作用产生氨：蛋白质和氨基酸在肠道细菌作用下可产生氨；肠道尿素经细菌尿素酶水解也可产生氨，这是血氨的主要来源；(3)肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺。体内的氨主要在肝脏合成尿素，只有少部分氨在肾以铵盐形式随尿排出。

生理情况下，血氨的来源与去路保持动态平衡，任何生理或病理原因引起机体氨代谢异常均可致高氨血症

。

2 氨的全身毒性

氨可以改变细胞内和细胞外pH值，并可引起细胞内酸化和碱化，这取决于体内氨浓度、NH3与NH4

通过细胞膜转运的速率

，并且由于胞质碱化，氨可以引起细胞内Ca

升高

，从而影响信号传导通路、许多酶的活性、蛋白磷酸化及各种其他离子通道和转运蛋白的状态，对细胞功能产生负面影响。此外，氨代谢升高将导致细胞能量代谢紊乱：氨的解毒通过将α-酮戊二酸转化为谷氨酸和将谷氨酸转化为谷氨酰胺，导致α-酮戊二酸耗竭，从而影响三羧酸循环

。高浓度的氨会刺激自由基的产生

，并通过刺激瓜氨酸-NO循环导致NO的过度产生，通过影响NO参与血管内皮功能的调节

。氨还能够激活NF-κB，参与免疫和炎症反应

。

2.2.1 氨对大脑的毒性：已有证据表明

，氨可以优先通过离子转运蛋白的主动运输而不是扩散穿过血脑屏障，并且氨能改变不同分子跨越血脑屏障的通道。此外，氨跨过血脑屏障后容易进入星形胶质细胞，因为这些细胞对钾具有很高的亲和力

。肝性脑病的氨中毒学说

：(1)血氨进入脑组织使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，改变细胞内的渗透压，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发神经功能障碍；(2)氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化及氮化应激反应，导致线粒体功能失衡进而引起脑细胞能量代谢障碍，损伤细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生；(3)氨影响神经递质，直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制性神经递质含量增加，从而抑制中枢神经系统功能；(4)氨可以改变星形胶质细胞的水通道蛋白AQP4的表达，进而损伤颅内血流的自动调节功能；(5)血氨已被证实可改变参与调控星形胶质细胞摄取和神经递质释放基因(如血小板反应蛋白1)的表达。

2.2.3 氨对肝脏的毒性：肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)在肝脏中起重要功能，其活化和功能障碍与肝纤维化、门静脉高压等并发症有关。Jalan等

研究证明，氨在体内外均可对HSC产生显著影响：(1)氨诱导细胞应激反应：星状细胞空泡样改变，内质网扩张，内质网应激标记基因(ATF6和XBP1)mRNA表达水平呈剂量和时间依赖性上调。(2)高血氨症诱导hHSC产生活性氧，超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase，SOD2)的mRNA表达显著增加。(3)氨可活化hHSC的促纤维化特征表达：波形蛋白、α-SMA、肌球蛋白Ⅱa(在HSC收缩中起关键作用)和肌球蛋白Ⅱb(参与HSC活化)均可通过氨浓度增加合成显著增加。此外，PDGFRb在HSC细胞增殖中起重要作用，其在氨的影响下也显著上调。(4)氨的促炎作用：高血氨显著上调IL-1和IL-6的mRNA表达水平。

完成了黄河流域（片）重要水功能区的筛选复核和调整确定；完成了重要水功能区水质达标率任务分解的基础工作、征求意见和汇总上报，提出了流域机构补充意见。

2.2.2 氨对肌肉的毒性：肌少症是肝硬化常见的并发症，尽管肌少症对肝硬化患者的生存、其他并发症的发生、生活质量及肝移植后的结果均有公认的不良后果，但目前暂无有效的治疗方法。肝硬化患者发生肌少症的机制尚不明确，高氨血症是肝脏-肌肉轴的中介体，对疾病的发生起重要作用。氨可以抑制肌肉蛋白质的合成、增加自噬作用，其机制包括

：(1)氨浓度增加促使肌肉生长抑制素表达上调，通过NF-κB依赖的途径、Akt/mTOR通路抑制蛋白合成；(2)高血氨时三羧酸循环中间体α-酮戊二酸减少，这会降低氧化磷酸化和ATP的合成，从而促进氧化应激和线粒体功能受损，能量不足使得肌肉收缩功能障碍；(3)增强骨骼肌对硝化蛋白的自噬。最终导致骨骼肌线粒体功能紊乱，活性氧形成增加和氧化应激增加，继而损伤肌肉蛋白质和影响脂质氧化，进一步加剧肝硬化发生肌少症。

肝功能受损患者的尿素合成能力降低，实验诱导的炎症已被证明导致大鼠尿素合成能力增加

，AH与这两种机制均有关，但这两种相反的效果如何平衡还不清楚。研究

表明，与健康对照组比较，AH组FHNC明显降低，重症AH组FHNC下降更明显。这说明AH显著降低尿素合成能力，并且与临床疾病严重程度有关。肝外炎症状态下的尿素合成增加不足以弥补AH导致的尿素合成减少，这可能导致患者的不良预后。

2.2.4 氨对其他器官的毒性：研究

表明，高血氨对肾脏的毒性作用如下：慢性肝病时升高的血氨可直接与肾小球细胞产生相互作用，导致肾小球损伤，并且氨对肾小管间质纤维化也有重要作用。还有研究

证明，高血氨症可通过补体级联反应导致进行性肾小管间质损伤。

教师自身的能力会影响儿童的教育，所以需要加强教师的自我教育，提高教师的自身能力。宋敦曾在《小学教师的自我教育》中指出：“我们知道，小学教师的能力如果优越，小学教育也就随之进步，未来的国民也就随着逐渐改造……如何使一般民众了解民族意识，增强国家观念，如何使一般民众起来参加抗战，更需要优良的教师来担负这种任务来转移社会风气，领导民众救国。”［15］其具体的实施方法是组织研究会、座谈会、读书会和交互参观、听名人演讲等［15］。

3 氨与慢性肝病

研究

表明，肥胖和NAFLD时肠道菌群紊乱和黏膜通透性增加导致肠源性氨产生增多。Eriksen等

研究结果表明，单纯性脂肪变性和NASH患者的大部分尿素循环酶和尿素循环相关酶基因与对照组相比均显示下调，且单纯性脂肪变性组的功能性肝脏氮清除率(functional hepatic nitrogen clearance, FHNC)显著降低。此外，De Chiara等

研究结果表明，在NASH动物中，鸟氨酸转氨酶(ornithine transcarbamylase，OTC)和氨甲酰磷酸合成酶(carbamoyl phosphate synthetase，CPS)的基因和蛋白表达及OTC的活性均显著降低；在NAFLD患者中，OTC酶浓度和活性降低，血氨浓度升高，且在NASH患者中体现的更明显。这可能是由于肝细胞脂肪变和长链脂肪酸增多及其线粒体功能受损，导致CPS等基因启动子区甲基化修饰增强和mRNA转录受抑制

。

(ⅱ) F∈CIrr(CSI(X)),若Fδ∩(XclX{x})≠Ø,下证F∩(XclX{x})≠Ø。反设F(X∩clX{x})=Ø,于是F⊆clX{x},由clX{x}=↓x,x为F的一个上界,故Fδ⊆↓x,从而Fδ⊆clX{x}这与Fδ∩(XclX{x})≠Ø矛盾。于是XclX{x}∈τCSI。

一项对359例肝硬化门静脉高压患者进行血氨检测和内镜检查的研究发现

，内镜下食管静脉曲张组的血氨水平显著高于无食管静脉曲张组，且血氨水平随着静脉曲张程度和形态的增加而显著升高。此外，高危静脉曲张破裂出血组的血氨水平明显高于低危静脉曲张破裂出血组。这表明血氨是肝硬化患者食管静脉曲张存在和内镜下出血危险因素的独立预测指标。血氨作为非侵入性的诊断方法，可用于肝硬化患者疾病发展程度的评估。

近年来我国传统武术在国际文化交流中的作用日渐凸显，但并非所有国家都能够正确解读我国传统武术的文化魅力。中国传统武术在英文翻译中更加趋向于“功夫”，英文全称为：Kung fu。仅以音译作为文本翻译内容，实质上并未传递出有效的交际信息。但是各国对我国武术文化的喜爱程度颇深，也促使武术文化得以在世界范围内快速传播。然而武术文化的价值取向、文化内涵、练习宗旨等重要文化输出理念并未第一时间传达，因此各国人民在理解武术文化时存在一定的误区或偏差。如果将武术作为文化传递的载体，势必要突破跨文化交际的壁垒，保证我国传统武术文化能够传递出正面信息，并达到支持国际合作的最终目标。

血氨也对肝细胞直接产生毒害作用：(1)氨促进氧化应激使肝细胞活力减弱，并且有时间和剂量依赖性

。(2)高血氨症诱发肝损伤，导致ALT、AST升高。病理检查显示肝细胞凋亡增加，细胞周期蛋白1(Cyclin 1)和细胞周期蛋白A(Cyclin A)的水平升高，这说明高血氨可直接诱导肝损伤

。(3)高浓度的氨水平对肝线粒体有强氧化应激作用。更重要的是，肝细胞线粒体功能障碍是氨致肝毒性损伤及进展的早期及关键阶段，从而启动肝细胞损伤的病理生理过程，发生炎症、肝纤维化等改变，甚至出现肝癌

。

肝硬化患者易出现高氨血症，其原因如下：(1)肝功能受损：肝硬化患者肝功能下降致肝细胞清除氨的能力减弱，重症肝病患者功能良好的肝细胞数量减少，肝细胞广泛损伤变性,线粒体摄取氨的能力降低，同时ATP生成减少和储备不足，鸟氨酸循环缺乏能量供应，催化鸟氨酸循环的有关酶活性降低,导致尿素合成减少，清除血氨能力下降

；(2)门静脉高压：随着肝硬化的发展，肝内阻力的增加导致血液通过门体分流绕过肝脏，未经肝脏鸟氨酸循环代谢的氨直接进入体循环

，导致血氨升高；(3)营养不良：肝硬化患者营养不良甚至肌少症引起的肌肉萎缩，导致氨经肌肉代谢减少也可能导致血氨水平升高

；(4)碱中毒：肝硬化腹水患者由于长期使用利尿剂致肾功能受损和碱中毒可以显著影响肾脏排氨

；(5)肠道功能障碍：已有研究表明，肝硬化患者肠道微生物群的变化主要是口腔细菌大规模侵入肠道，链球菌属和韦荣球菌属在肝硬化组丰度增加的最多，可能在肝纤维化中起重要作用

。此外，肠道细菌过度产生氨可能导致血液中氨水平升高，对肝性脑病的发生具有潜在作用

。

4 慢性肝病进程中氨的监测及干预

如前文所述，NAFLD患者存在氨代谢异常，进而导致肝细胞对氨的处理能力下降并诱发高氨血症，这提示血氨水平的监测可能与NAFLD疾病的严重程度具有一定的关联。De Chiara等

在NAFLD啮齿动物模型中观察到其尿素循环酶的活性和表达量下降，出现高氨血症、HSC激活和肝脏进行性纤维化。并且他们证实，在诱导脂肪变性的肝细胞中，高氨环境具有促纤维化标志物的基因表达增加的作用。说明脂肪变性诱导的高血氨可能是促肝纤维化的重要驱动因素。一项研究

表明，通过将NASH小鼠脂肪饲料恢复为正常饲料逆转NASH，可恢复CPS与OTC的基因和蛋白表达，NASH的高氨血症和尿素循环异常具有可逆性。这为降氨治疗可能成为NAFLD患者治疗新策略提供了理论基础。

De Chiara等

发现，L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗(OP治疗：通过鸟氨酸增加谷氨酰胺的合成，生成的谷氨酰胺与苯乙酸盐结合形成苯乙酰谷氨酰胺来降氨)可以使体内外肝细胞肝纤维化相关基因表达的丰度下降，并使HSC活化减少，具有阻止肝纤维化的发展和减少肝细胞死亡的作用。也有研究

表明，降氨治疗能使肝病患者的HSC形态和功能恢复正常。在NAFLD的体内外模型中，降氨治疗能阻止高氨血症的发展和纤维化的进展，这进一步表明血氨可能成为预防NAFLD患者肝纤维化进展的新靶点。

研究

还发现，NAFLD模型的大鼠肝脏明显增大，因此推测这些大鼠可能患有肌少症。这与先前的研究，NAFLD患者肝脏释放的某些因子与高血氨通过肌细胞蛋白质稳态失衡诱发肌少症相符合

。此外，降氨治疗有助于逆转肠源性高血氨所致的骨骼减少症

。这提示靶向干预血氨可能兼顾防治NAFLD肝纤维化和肌少症的发生。但这仍需要在未来的研究中得到进一步证实。此外，肌少症与NAFLD患者肝脏炎症损伤和肝纤维化相互关联的机制至今仍鲜有报道。

比如说，李军目前读在职研究生，他既可以选择自己每年扣除4800元，也可以选择让还未退休的父母按子女教育标准，每年扣除12000元，但不能同时扣。

以上研究表明，NAFLD患者将氮转化为尿素的酶受到影响，导致氨的蓄积。这些尿素循环相关酶与基因的表达改变似乎是由肝脂肪变性引起的。但肝细胞脂肪堆积如何发挥这些作用仍需进一步研究。

研究

证实，吸入高浓度的氨会损害呼吸道，导致急性肺损伤和肺水肿，最终导致死亡。此外，心脏缺血可导致心肌产氨显著升高，氨对心肌的损伤机制可能同骨骼肌类似

。血氨对全身细胞、器官均会产生毒害作用，这也进一步提示其重要性，血氨或许可成为重要的生物学指标和治疗靶点。

Jalan等

选择胆管结扎动物模型(bile duct ligation，BDL)，诱发BDL组小鼠血氨升高并发现门静脉压显著升高，之后予以OP治疗。结果表明OP治疗使细胞内质网应激降低、活性氧形成减少，及HSC活化标志物下调从而使门静脉压降低。并且OP治疗还通过减少硝化应激改善门静脉压。使用OP靶向降氨可降低门静脉压力并使体内HSC失活，这提示降氨治疗可能成为治疗门静脉高压潜在的新策略。

研究表明，基线血氨水平升高的肝硬化患者，肝性脑病发生率和肝性脑病相关的住院风险明显增加；降氨治疗组较安慰剂治疗组无论基线血氨水平如何，肝性脑病发生风险显著降低

。这提示血氨水平可能作为预测肝硬化患者肝性脑病发生率和肝性脑病相关的住院风险的指标，且既往已证实降氨治疗对于肝性脑病患者具有临床效益。

一项前瞻性研究

发现，血氨水平与肝性脑病严重程度相关，是28 d死亡率的独立预测因素，血氨水平为79.5 μmol/L时预测28 d死亡率的灵敏度为68.1%，特异度为67.4%；氨浓度≥79.5 μmol/L与其他器官衰竭发生率相关；第5天基线血氨缺乏改善与高死亡率(70.6%)相关。这表明血氨是一个潜在的治疗靶点，不仅可以改善肝性脑病，还可以改善其他器官衰竭和提高存活率。但针对降氨治疗是否可以改善肝性脑病合并其他脏器功能衰竭患者的死亡率，仍需要进一步的研究。

为解决上述问题，学生设计测交实验对假说进行进行演绎推理。持控制眼色的基因位于Ⅱ-2区段观点的小组设计的测交实验遗传图解如图3所示，持控制眼色的基因位于Ⅰ区段观点的小组设计的测交实验遗传图解如图4、图5所示。教师展示学生的成果，学生发现如仅按图3、图4进行测交实验，F1个体的表现型及比值是相同的，依然无法判断基因的位置。此时，教师提醒学生图5所示的测交实验，子代雌蝇均为红眼，雄蝇均为白眼。

Kumar等

予以高氨化门腔静脉吻合(hyperammonemic portacaval anastomosis,PCA)大鼠持续4周的降氨治疗，发现与未进行降氨治疗组相比，PCA大鼠组血氨和骨骼肌内氨浓度显著下降，肌肉中的细胞信号反应、生长抑制素和自噬标志物表达的增加及高氨应激反应均得到明显逆转。这表明降氨治疗可能作为一种逆转肝硬化性肌少症的新策略。值得注意的是，虽然治疗后PCA大鼠肌肉组织氨浓度明显降低，但仍高于对照组，这提示降氨治疗并不能完全使组织内的氨浓度正常化。组织内的氨浓度不完全降低的潜在机制包括：门体分流时肌肉对氨的摄取持续增加，高氨血症时肌肉中氨转运蛋白的表达增加等

。这提示针对肝硬化性肌少症的降氨治疗可能需要更长的时间，并且肌肉氨运输功能也需要进一步的研究。

中值滤波的基本原理是把数字图像或数字序列中一点的值用该点的一个邻域中各点值的中值代替，让周围的像素值接近真实值，从而消除孤立的噪声点。考虑到尽量降低硬件成本，在软件设计中采用中值滤波算法，其具体实现是将采集到的10个数据先按从小到大顺序排序，去掉较小的3个和较大的3个数据，然后对剩下的4个数据进行求和取平均值。

5 发展方向

目前研究

证实，慢性肝病患者存在氨代谢异常，并且容易致血氨浓度升高。高氨血症在HSC活化增殖、促炎、促进肝纤维化、门静脉高压、肝性脑病、肌少症等发生机制中均起重要作用。虽然氨代谢存在个体差异，且并非所有的慢性肝病患者均存在高氨血症，但其氨代谢异常、尿素合成能力降低，均表明血氨是疾病进展过程中一项重要的监测指标。降氨治疗不仅对肝性脑病有重要意义，还能够有效阻止肝纤维化进展、改善门静脉高压。这提示血氨可能成为预防肝纤维化进展的新靶点，对肝硬化干预前移也有重要意义。此外，降氨治疗在肌少症及肝硬化合并其他器官衰竭的获益值得进一步探索。

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