基于氧化应激探讨Nrf2/HO-1信号通路与临床疾病关系研究进展

郭瑞俊 郭佩俊 韩云彪 吴芃 杨小红 石岳

氧化应激是由细胞过度产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)和亲电体引起的，而过量的ROS又可以诱导自由基链反应破坏细胞生物大分子如蛋白质、脂质和DNA等，并诱发一系列生活习惯性疾病，如心脑血管疾病、老化、2型糖尿病、癌症等[1-3]。机体形成了一套抗氧化防御体系以防ROS其积累，Nrf2作为一种重要的氧化还原敏感转录因子，能够诱导调控细胞内Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的组成型和诱导型表达，以改善机体的氧化应激，维持氧化还原稳态。Nrf2蛋白分子包含7个结构域，以Neh2为主，含有2个可以结合胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1)的位点，从而负调控Nrf2转录活性[4]。正常生理情况下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中，能够促使Nrf2发生泛素化且被蛋白酶体快速降解；当ROS或亲电体侵袭细胞时，Nrf2从Keap1中解离并快速进入细胞核，结合抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)发挥抗氧化作用。被激活的Nrf2诱导调控下游一系列的抗氧化因子表达，HO-1是Nrf2调控的下游关键靶基因之一，主要在对抗氧化应激损伤中发挥重要作用[5]。因此，激活Nrf2以及HO-1是抑制氧化应激的有效策略。

1 损伤

1.1 脑损伤 兴奋性氨基酸毒性反应、线粒体受损、细胞凋亡等都可引起脑缺血再灌注损伤，而氧化应激损伤是其核心环节[6]。黄钢等[7]采用中动脉栓塞方法构建SD大鼠脑缺血损伤模型，与假手术组相比,脑缺血组大鼠神经功能损伤明显,脑梗死的面积增加,氧化应激因子及炎性因子的含量也有所增加；与脑缺血组相比,鹅不食草药物组与依达拉奉药物组能够明显改善大鼠神经功能,减少脑梗死面积,降低氧化应激因子与炎性因子的含量，上调Nrf2、HO-1 mRNA与蛋白表达，推测鹅不食草改善大鼠神经功能可能与Nrf2/HO-1信号的激活有关。

潘亮等[8]探讨银杏达莫联合针灸促进大鼠创伤性脑出血(traumatic intracerebral hemorrhage,TICH)后神经功能恢复机制中发现，核磁共振下造模后小鼠脑组织有出血，银杏达莫组和银杏达莫联合针灸组Longa评分显著低于TICH组,且银杏达莫联合针灸组低于银杏达莫组；与空白对照组相比,TICH组逃避潜伏期明显高于空白对照组,而穿越平台次数明显低于空白组；银杏达莫组和银杏达莫联合针灸组的逃避潜伏期显著低于TICH组,而穿越平台次数显著高于TICH组,银杏达莫联合针灸组的逃避潜伏期显著低于银杏达莫组,而穿越平台次数显著高于银杏达莫组；TICH组的脑组织神经细胞凋亡率明显高于空白对照组,银杏达莫组和银杏达莫联合针灸组低于TICH组,银杏达莫联合针灸组低于银杏达莫组；TICH组大鼠脑组织中Nrf2和HO-1mRNA和蛋白水平明显高于空白对照组,银杏达莫组和银杏达莫联合针灸组高于TICH组,且银杏达莫联合针灸组高于银杏达莫组，推测银杏达莫与针灸协同调节氧化应激,从而保护TICH大鼠的神经功能，这可能与激活脑组织中Nrf2/HO-1通路有关。

王艳旭等[9]用线栓法构造大鼠中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型中发现，模型组Nrf2、HO-1 mRNA表达、HO-1蛋白表达及神经功能评分均显著高于假手术组，天麻钩藤饮组Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白表达明显上调且高于模型组，推测可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路对脑缺血再灌注到保护作用。

1.2 心肌损伤 ROS产生、积聚和抗氧化酶活性降低引起的氧化应激在 I/R 损伤具有重要作用[10]。在白杨素对心肌缺血再灌注损伤大鼠的研究中发现，与假手术组相比，模型组大鼠心肌纤维明显断裂，给药后明显好转；模型组大鼠血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌钙蛋白I(cTnI)水平及血液和心肌组织中MDA、ROS水平均明显高于假手术组,给予不同剂量白杨素治疗后，上述指标明显下降且低于模型组；模型组大鼠血液及心肌组织中SOD水平下降且低于假手术组；假手术组中Nrf2和HO-1蛋白及mRNA表达量均明显低于模型组,给药后上述指标明显升且高于模型组，白杨素修复心肌损伤可能与抗氧化通路Nrf2/HO-1的激活有关[11]。

经三七皂苷R1治疗的心肌损伤大鼠，其心肌损伤有所降低，同时抑制了心肌凋亡蛋白caspase-3、caspase-9的活化，心脏功能指标平均动脉压、心率以及左室收缩压水平明显上调，对抑制心损标记物CK-MB、cTnl和Mb也有明显抑制作用,对氧化应激指标SOD、GSH、、MDA以及炎性因子IL-6、IL-1β、iNOS和TNF-α含量的表达起到了明显的抑制作用,且对于AMPK/Nrf-2/HO-1的表达具有明显的正向作用，三七皂苷R1改善冠心病大鼠心肌损伤、抑制心肌细胞凋亡、氧化应激、炎性反应,可能与激活AMPK/Nrf-2/HO-1信号通路有关[12]。

雷公藤生品给药诱导小鼠血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、心脂质过氧化产物丙二醛的水平均显著升高，以及心Nrf2、HO-1蛋白表达水平及总超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S-转移酶的水平均显著降低，金钱草炒炙品、绿豆炒炙品、白芍炒炙品、甘草炒炙品、醋炙品给药后均在不同程度上逆转了雷公藤诱导的以上指标的异常，均对雷公藤诱导的心毒性有减毒作用，且以金钱草炒炙法的减毒作用更佳，减毒机制可能与上调Nrf2所介导的心抗氧化防御并减轻氧化损伤有关[13]。

研究发现，二甲双胍、姜黄素及其联合应用对链脲佐菌素治疗的扩张型心肌病(DCM)大鼠脂质过氧化和炎性介质的影响与ROS增加和氧化应激有关[14]。Abdelsamia等[15]成功建立1型糖尿病模型，并且发现与糖尿病组比较，二甲双胍、姜黄素和二甲双胍/姜黄素联合治疗显著降低了心脏脂质IL-6和NF-κB水平，降幅大于二甲双胍或姜黄素单独治疗；应用免疫荧光技术显示二甲双胍/姜黄素联合处理对Nrf2具有协同作用，比两种药物单独处理组显著增加了Nrf2的表达；应用比色法检测了Nrf2下游蛋白HO-1的活性，发现二甲双胍、姜黄素及其联合用药组HO-1活性较链脲佐菌素组分别恢复29.37%、107%和177.92%，表明姜黄素和二甲双胍联合使用可能是通过激活Nrf2/HO-1通路抑制JAK/STAT通路，从而减轻氧化应激，改善炎症状态，抑制心肌纤维化。有研究表明白藜芦醇也通过激活Nrf2/HO-1途径在糖尿病实验模型中预防心肌病[16]。

1.3 肝损伤 缺氧造成的器官损伤、炎性反应、细胞过度凋亡等是肝缺血再灌注损伤的重要原因[17]。在虎杖苷与大鼠肝脏缺血再灌注损伤(HIR)的关系中发现，模型组大鼠肝组织病理评分、血清丙酸氨基转移氨酶(ALT)与天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性及IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高，肝细胞凋亡率以及氧化应激指标MDA水平均有所增加，Nrf2、HO-1、Bax、cleaved caspase-3蛋白表达上调；并且组间比较发现上述指标均高于假手术组，而SOD及Bcl-2表达均低于假手术组。给药后，高剂量虎杖苷对模型组大鼠的肝损伤、炎症及氧化应激反应具有明显的缓解作用，且降低了细胞凋亡率，同时还上调了Nrf2及HO-1的蛋白表达，推测虎杖苷可能通过抑制炎症及氧化应激反应激活Nrf2/HO-1信号通路,从而缓解大鼠肝脏缺血再灌注损伤[18]。

持续6周(2次/周)给小鼠腹腔注射20%CCL4橄榄油溶液(2 ml/kg),成功建立CLI模型小鼠后,连续4周给药后发现，与正常组比较,模型组小鼠血清AST及ALT水平明显升高，病理观察肝细胞多水肿、部分肝细胞坏死，肝组织中MDA水平显著升高,SOD及GSH-Px活性明显减少，肝组织中Nrf2、HO-1、GCLC、NQO1基因显著下调；与模型组相比,肝爽颗粒中、高剂量组显著降低CLI模型小鼠血清AST和ALT的水平;GSG肝爽颗粒高、中、低剂量组能降低肝组织中MDA水平,同时增强SOD、GSH-Px活性，上调Nrf2、HO-1、GCLC、NQO1基因表达，推测肝爽颗粒可能是通过激活Nrf2/HO-1信号通路，减少肝细胞氧化应激损伤，从而保护肝脏功能[19]。

现代药理学研究表明橘皮苷(HDN)具有抗氧化的活性，李仕来等[20]探讨HDN对肝脏缺血再灌注损伤小鼠作用中发现，HDN能够下调ALT、缩小肝组织坏死面积，减少肝脏病变组织的MDA含量,增加SOD、GSH活性；同时，HDN可增强肝细胞自噬功能,激活Nrf2/HO-1通路，同时，在使用HO-1抑制剂ZnPP后可消除HDN的保护作用，推测HDN可通过激活Nrf2/HO-1通路增强细胞的自噬进而保护肝脏缺血再灌注损伤。

1.4 肾损伤 氧化应激是造成急性肾损伤的重要作用，通过抑制氧化应激反应可有效减轻缺血再灌注肾损伤[21]。制备糖耐量异常大鼠模型，除空白组模型组灌胃0.9%氯化钠溶液外，其他组为给药组，灌胃6周后发现,与空白对照组相比，模型组大鼠肾小管损伤和坏死明显，并伴有炎性细胞浸润，黄连各剂量组和二甲双胍组肾小管损伤、炎性细胞浸润较模型组有所改善；与空白相比,其他各组大鼠2hBG、Cys-C、β2-MG和MDA水平增加,T-AOC、Nrf2、HO-1和NQO-1水平降低，与模型组相比,黄连各剂量组和二甲双胍组能够下调大鼠2hBG、Cys-C、β2-MG和MDA水平,T-AOC、上调Nrf2、HO-1和NQO-1水平,推测黄连可通过激活Nrf2/HO-1信号通路维持血糖平稳，从而减少高血糖引起的肾损伤[22]。

建立肾缺血再灌注模型(RIRI)，经灌胃给药后发现，与模型组相比，淫羊藿苷(ICA)能够明显减少肾损伤和肾功能紊乱，呈现剂量依赖性；ICA能够降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6以及MDA水平，同时增加血清中SOD水平，上调Nrf2及HO-1与NQO1的表达，推测ICA保护肾脏的潜在机制可能是通过激活Nrf2/HO-1/NQO1信号通路[23]。

使用链脲佐菌素诱导1型糖尿病，夹闭左右肾蒂后再灌注制成肾脏缺血再灌注损伤，经褪黑素治疗后，肾损伤明显减轻，肾脏组织病理评分、细胞凋亡、氧化应激等指标均明显改善，SIRT1、Nrf2、HO-1表达明显减少，通过EX527选择性抑制SIRT1，褪黑素的治疗作用降低，表明褪黑素可能通过改善SIRT1/Nrf2/HO-1信号转导途径减轻糖尿病大鼠肾脏I/R损伤[24]。

高脂饮食联合小剂量注射链脲佐菌素制备糖尿病大鼠肾病模型的研究中发现芪精益肾汤各剂量组与模型组相比，RI、24h UPro、FBG、GSP、SCr、BUN水平一定程度下降，肾组织中系膜区增生程度以及炎性细胞浸润减少，胶原容积比下降；血清MDA含量减少、SOD活性增加；肾组织中总Nrf2、HO-1、细胞核Nrf2、FN蛋白表达水平下降，且FN蛋白沉积减少；由此推测芪精益肾汤可以通过促进糖尿病肾病大鼠肾组织Nrf2/HO-1信号通路活化，并且增强机体抗氧化应激能力，从而减轻肾损伤，改善肾组织结构及功能，延缓肾纤维化进程[25]。

1.5 神经损伤 抑制神经元细胞氧化应激及细胞凋亡可防止神经元细胞数目的减少，对于脊髓损伤后患者的功能恢复意义重大[26]。成功构建创伤性脊髓损伤(SCI)小鼠模型后，除手术组和模型组注射生理盐水外，其他给药组分别连续腹腔注射给药7 d，结果表明，与模型组相比，术后第3天和第7天,芸香苷组和强的松组BBB评分明显增高；与假手术组相比,模型组小鼠脊髓结构损伤明显,IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子明显增加,尼氏体数目明显减少,神经细胞凋亡数目增加,Nrf2绿色荧光强度增加,Nrf2、HO-1蛋白表达增加;而芸香苷和强的松能够改善小鼠脊髓损伤,抑制IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子的增加，增加尼氏体数目，减少神经细胞的凋亡,使Nrf2绿色荧光强度增加,上调脊髓组织中Nrf2、HO-1蛋白表达，芸香苷可能以激活Nrf2/HO-1通路从而保护创伤性SCI小鼠损伤脊髓[27]。

用脂多糖构建C57BL/6小鼠星形胶质细胞损伤模型，经法舒地尔(15 mg/L)治疗后发现，与空白组比较，模型组小鼠细胞损伤明显，SOD活性明显降低，MDA及cleaved-caspase-3水平增加，总Nrf2、核内Nrf2和HO-1表达降低；与模型组相比，法舒地尔能够明显改善细胞损伤，增强SOD活性，降低MDA及cleaved-caspase-3水平，上调总Nrf2、核内Nrf2和HO-1的表达，推测法舒地尔可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路改善脂多糖诱导的星形胶质细胞损伤[28]。Li等[29]通过建立髓样细胞上表达的触发受体1(TREM1)基因敲除(TREM1KO)小鼠脊髓挫伤模型，观察脊髓组织中炎性反应和氧化应激的变化，体内实验发现TREM缺乏抑制损伤脊髓的氧化应激指标，增强了抗氧化剂血红素加氧酶-1(HO-1)和核因子E2相关因子2(NRF2)表达；体外转染星形胶质细胞(AST)和BV2细胞，用TREM siRNA或阴性对照(NC)siRNA抑制(KD)TREM1的表达，然后用脂多糖(LPS)刺激HO-1和NRF-2蛋白表达水平下调，在TREM1KD细胞中表达水平上调，锌原卟啉(ZnPP)抑制HO-1的表达可以减少TREM1KD-的炎症、氧化应激和胶质细胞的激活。表明，抑制TREM1的表达改善神经细胞损伤很可能是通过减轻炎症和氧化应激，至少部分受NRF2/HO-1的表达调控。

有研究收集缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)患者及体检健康人群血液资料，分离外周血单个核细胞，发现IS组外周血CBX7 mRNA和蛋白表达水平均有明显升高趋势；大鼠海马神经元氧糖剥夺/再灌注(Oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R)处理后细胞转染CBX7特异性siRNA(OGD/R+si-CBX7组)与阴性对照组比较,OGD/R+si-CBX7组细胞中CBX7 mRNA和蛋白表达水平明显降低，细胞凋亡率和Bax蛋白表达水平明显降低,细胞增殖能力、Bcl-2,Nrf2和HO-1蛋白表达水平明显升高，表明敲低CBX7可能是通过激活Nrf2/HO-1通路来抑制OGD/R神经元凋亡[30]。

2 衰老

睾丸组中含有较多的确不饱和脂肪酸，容易引起氧化应激，从而影响睾丸的正常生理功能，表现之一是加快衰老进程[31]。在一项采用自然衰老大鼠作为模型组，青年大鼠作为对照组，均给予含药饲料饲养4个月后发现，ICA明显改善模型组大鼠睾丸组织形态,提高SOD活力,降低MDA水平，明显下调初级精母细胞和精原细胞中γ-H2AX蛋白表达水平;显著上调衰老大鼠睾丸组织中Nrf2、HO-1和NQO1蛋白水平,下调γ-H2AX、p-p53和p21蛋白表达水平，推测ICA可激活Nrf2/HO-1信号，减轻自然衰老大鼠睾丸生殖细胞DNA损伤,发挥其抗衰老作用[32]。另有研究表明，五子衍宗方也能够上调Nrf2及HO-1的表达，修复自然衰老大鼠睾丸DNA氧化损伤，从而起到抗衰老作用[33]。

相较于其他器官，女性明显的衰老迹象出现在卵巢中的时间早、速度快，生理ROS水平在卵泡发生、卵母细胞成熟和排卵中维持正常的信号转导途径，但是由于代谢活动中产生的活性氧积累引起的高ROS水平可导致卵母细胞和卵泡内颗粒细胞的损伤，这也是引起卵巢衰老的最重要因素之一[34-36]。Liu等[37]通过建立D-半乳糖诱导的卵巢衰老模型，用番茄红素(100 ng/ml)处理幼龄(280日龄)和老年(580日龄)母鸡卵巢组织72 h，发现番茄红素通过提高抗氧化酶活性和激活Nrf2/HO-1途径，达到促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用，有效地改善衰老母鸡卵巢的氧化应激状态，挽救了D-半乳糖诱导和自然老化卵巢中降低的抗氧化能力。陆世华等[38]研究证明Nrf2转录活性被抑制致使HO-1表达下调导致细胞衰老的可能机制。

3 糖尿病

糖尿病治疗不佳或不及时治疗会导致血管内皮损伤，从而导致机体内氧化失衡产生系列病理反应，所以从氧化应激角度突破成为了治疗糖尿病的一个新的入口[39]。

3.1 型糖尿病 采用腹腔注射链脲佐菌素，构建Ⅰ型糖尿病大鼠模型，灌胃给药12周后发现，葛花总黄酮能够下调模型组大鼠血糖、Scr、BUN、MDA水平，提高SOD活性，上调模型组大鼠肾脏Nrf2及HO-1表达水平，推测葛花总黄酮降血糖机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路有关[40]。

3.2 2型糖尿病 成功构建2型糖尿病大鼠模型，经12周灌胃给药后发现，与正常组大鼠相比，模型组大鼠肝脏损伤明显,二甲双胍与黄芪多糖均可对大鼠肝损伤有改善作用,同时，能够激活大鼠肝脏Nrf2/HO-1信号通路，推测黄芪多糖可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路从而保护肝细胞，进一步促进肝糖原合成，以达到降血糖目的[41]。

3.3 妊娠期糖尿病 腹腔注射链脲佐菌素伴高脂喂养构建妊娠糖尿病大鼠模型，给药后发现，与空白组比较，模型组大鼠肝细胞变性、坏死,胞质固缩、深染，并伴有炎性浸润，FSG、TG、TC、血清中TNF-α及IL-6水平、肝组织MDA水平显著升高，肝组织SOD水平、Nrf2、HO-1蛋白表达明显下调；与模型组比较，芹菜素能够减轻模型组大鼠肝损伤,下调FSG、TG、TC和血清中TNF-α及IL-6水平，同时下调肝组织MDA水平,上调肝组织SOD水平、Nrf2、HO-1蛋白水平，芹菜素可通过激活Nrf2/HO-1通路改善大鼠氧化应激损伤，从而调节妊娠期糖尿病[42]。

4 癌症

氧化应激与损伤关系密切，机体的各个部分损伤后如若不及时对症治疗，后果严重，易发展为癌症。丹皮酚在对抗宫颈癌细胞增殖中具有重要作用，与空白对照组比较,经丹皮酚处理的宫颈癌细胞增殖活性降低,细胞凋亡指数升高,并且下调了Nrf2、HO-1的表达水平，推测丹皮酚可能通过调节Nrf2与HO-1的表达，从而抑制宫颈癌细胞的增殖以达到抑癌作用[43]。

周彩然等[44]在研究血竭素高氯酸盐(dracorhodin perchlorate,DP)对舌鳞癌细胞Tca-8113增殖和凋亡的作用中发现，与空白组比较,DP可以抑制舌鳞癌细胞增殖,并具有时间-剂量依赖性，同时DP可以促进细胞凋亡，上调Nrf2、HO-1在Tca-8113中的表达，抑制舌鳞癌细胞Tca-8113增殖并加速其凋亡,推测其可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路发挥其作用，为研制抗口腔癌新药提供基础。

Sahin等[45]通过腹腔注射二乙基亚硝胺(DEN)，用苯巴比妥促进肝癌形成，发现番茄红素预处理可降低肝结节的发生率、数目、大小和体积，显著升高肝组织ALT、AST、总胆红素和丙二醛水平，降低超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽含量等氧化应激生化指标，且大鼠肝切片的细胞构筑与正常动物相似。与正常组相比，用番茄红素预处理并随后暴露于DEN的大鼠肝脏Nrf2增加，核转位增强。故番茄红素对DEN诱导的脂质过氧化的抑制作用可能是通过上调Nrf2诱导抗氧化剂和第二相结合酶的产生。NRF-2的激活在致癌过程中具有潜在的相反作用。

5 其他疾病

近年来有研究发现Nrf2/HO-1通路在多种疾病中发挥作用。建立镉(Cd)诱导的低龄大鼠认知障碍模型，经葡萄籽原花青素治疗后，发现与正常组比较,模型组动物在迷宫中寻找出口时间显著延长,寻找频率、认知率明显降低,海马线粒体中ATP、Nrf2、HO-1和SOD-1蛋白表达水平明显降低;与模型组比较,葡萄籽原花青素各剂量组寻找时间明显缩短、寻找频率、认知率明显提高，ATP水平、Nrf2、SOD、HO-1 蛋白表达水平均明显上调，表明葡萄籽原花青素能够有效对抗镉导致的幼龄大鼠空间学习记忆能力损害作用,其机制可能是通过激活Nrf2/HO-1通路,并调控其下游抗氧化酶SOD、GSH-Px活性,从而降低镉引起氧化应激对脑的损害,保护幼龄大鼠的认知功能[46]。房娉平等[47]研究证明：灯盏花素(Bre)对血管性痴呆(VD)大鼠海马CA1区病理改变和学习记忆能力具有保护作用,其机制可能与激活Nrf2/HO-1通路进而抑制氧化应激反应有关。

用孤养结合慢性不可预知性轻度应激(CUMS)法复制抑郁症大鼠模型，与对照组相比，CUMS组表现出神经元排列疏松紊乱、胞核皱缩、小胶质细胞活化等损伤,强迫游泳和悬尾静止时间延长,IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS和MDA水平升高，糖水偏爱指数、SOD活性及HO-1、NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)、脑源性神经营养因子(BDNF)和核/质Nrf2蛋白表达降低，经迷迭香酸(RA)治疗，可明显减轻上述损伤,缩短强迫游泳和悬尾静止时间,降低IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS和MDA水平,上调糖水偏爱指数、SOD活性及HO-1、NQO1、BDNF和核/质Nrf2蛋白表达，表明RA可通过活化Nrf2/HO-1通路,减轻海马组织氧化应激和炎症损伤,减少CUMS所致大鼠抑郁样行为[48]。

洪萌等[49]研究发现木犀草素对H2O2诱导的视网膜色素上皮(RPE)细胞氧化损伤具有保护作用,可能与激活Nrf2/HO-1通路相关。Ma等[50]发现褪黑素可以通过体内、体外途径激活Nrf2/HO-1通路，从而降低铁下垂水平，同时提高了MC3T3-E1的成骨能力。氧化应激在急性胰腺炎的发病机制中起着至关重要的作用。是一种具有抗氧化活性的黄酮类单体，Liu等[51]发现异甘草素通过抑制氧化应激和调节Nrf2/HO-1途径对小鼠急性胰腺炎的保护作用。阮丹等[52]发现柚皮素(NAR)可以通过激活Nrf2/HO-1信号通路,促进抗氧化酶SOD和GSHPx的释放,改善百草枯(PQ)中毒大鼠急性肺损伤(ALI)。

氧化应激与多种疾病的发生密切相关，越来越多的研究发现通路在疾病的治疗中有着重要的作用，探讨Nrf2/HO-1与临床疾病关系有利于为研制新药提供理论基础，拓展新的领域方向，为临床疾病的治疗提供新的靶点。