去氨加压素对单症状遗尿症患儿症状及睡眠质量影响

吕 磊 王一鹤 胡绘杰 赵 莹 刘二鹏 张艳平 蒲青崧 杨兴欢 汲凤平 文建国

1.郑州大学第一附属医院 河南省小儿尿动力国际联合实验室（河南郑州 450052）；2.新乡医学院三全学院（河南新乡 453513）；3.新乡医学院护理学院（河南新乡 453004）

遗尿症（nocturnal enuresis，NE）通常被称为尿床，儿童遗尿症诊断和治疗中国专家共识推荐使用国际疾病分类（ICD-10）把NE定义为：5～6岁儿童每月至少有2次夜间睡眠中不自主漏尿症状，≥7岁儿童每月至少尿床1次，且连续3个月以上[1]。NE是儿科常见病，据统计5～12岁儿童原发性遗尿总体患病率为6.4%，其中单症状遗尿症（monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE）总体患病率为4.6%[2]。其发病机制较为复杂，主要病因包括高觉醒阈值、夜间多尿和夜间逼尿肌过度活动等。去氨加压素（desmopressin，DDAVP）是MNE治疗首选药物[3-4]，但其对儿童夜间睡眠影响的研究国内尚未见报道。本研究旨在探讨DDAVP治疗MNE以及改善患儿睡眠质量的效果，为DDAVP在临床上的使用提供更多参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018—2020年在郑州大学第一附属医院门诊就诊的69例MNE 患儿进行为期12 周的DDAVP治疗随访研究。研究对象纳入标准：①年龄6～12岁；②每周尿床次数＞2次。排除标准：①有便秘和大便失禁；②白天症状如尿急、尿频或尿失禁；③泌尿系感染或有反复感染病史；④伴有可能会影响本研究评估内容的疾病，如记忆力差，临床或实验室检查发现异常；⑤泌尿系统神经相关疾病或泌尿系统解剖畸形；⑥有泌尿系统手术史；⑦目前或既往进行过系统的治疗，使用过遗尿警铃、DDAVP 或抗胆碱能药物；⑧正在使用其他药物；⑨患有其他可能继发遗尿的疾病，如糖尿病、尿崩症以及脊髓栓系、脊柱裂、脑膜炎等神经系统疾病。

患儿12 周治疗结束后根据遗尿夜晚数减少情况分组，第12 周较治疗前1 周（基线），如遗尿夜晚数减少≥50%为改善组，＜50%则为无改善组[5]。

患儿父母签署知情同意书，可随时退出研究。本研究经医院医学伦理委员会批准（No.2017-KY-18）。

1.2 方法

1.2.1 首次就诊 首次就诊时详细评估患儿的个人基本情况、病史和体格检查。开始DDAVP治疗前进行1周（基线）的基本情况评估，包括1周夜间排尿、睡眠情况及4 d的24 h排尿日记，1周后进行门诊或电话随访记录结果，然后开始12周的DDAVP治疗。首次就诊时便告知使用DDAVP 的注意事项，初始剂量为0.2 mg睡前口服，服药前1小时及服药后8小时禁水等，建议家长将患儿晚饭后至睡前液体摄入量控制在200 mL以内，直至第2天清晨[6]。

1.2.2 第2～4次就诊 分别于治疗第4、8、12周结束时进行第2、3、4次就诊，每次就诊时询问治疗效果和不良反应，并根据尿床夜晚数是否减少调整用药剂量。第12 周治疗结束，患儿家庭会收到相关结果和之后的治疗方案，并可以咨询相关任何问题。

1.2.3 评价指标 每周遗尿夜晚数：指1周有遗尿发生的夜晚数，通过随访1周的夜间排尿日记获得。遗尿发生时间：指患儿入睡到发生第1 次遗尿的时间间隔，通过计算1 周发生遗尿夜晚的平均遗尿发生时间获得。睡眠时间：分为平时睡眠时间和周末睡眠时间，通过记录1周每天的入睡和晨起时间，计算平时和周末平均1 天的睡眠时间。儿童睡眠习惯问卷（Children’s Sleep Habits Questionnaire，CSHQ）评分[7]：由专业调查员通过适用于4～12岁儿童的中文版CSHQ 评估1 周的睡眠质量。除了CSHQ 总分外还有以下8个层面的得分：①就寝习惯；②入睡潜伏期；③睡眠持续时间；④睡眠焦虑；⑤夜醒；⑥异态睡眠；⑦睡眠呼吸障碍；⑧白天嗜睡。CSHQ得分越高表明睡眠问题越严重。

1.2.4 结局指标 ①对所有患儿疗效进行分析，主要结局指标为第12周遗尿夜晚数和CSHQ总分；次要结局指标为第8 周遗尿夜晚数和CSHQ 总分，第12周遗尿发生时间、睡眠时间。②分组进行分析，主要结局指标为第12周CSHQ总分；次要结局指标为第8周CSHQ总分，第12周遗尿发生时间、睡眠时间及CSHQ各层面得分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

基线入组的69例MNE 患儿中，7例中途退出随访，包括5例因疗效不明显患儿家长主动退出随访以及2例失去联系的患儿，最终62例（89.9%）患儿资料纳入分析，男34例、女28例，平均年龄为（8.77±1.94）岁。

DDAVP 治疗的MNE 患儿基线、第4 周、第8周、第12 周的遗尿夜晚数、CSHQ 总分、遗尿发生时间、平时及周末睡眠时间差异均有统计学意义（P＜0.05），第12周遗尿夜晚数和CSHQ总分较基线值明显下降，遗尿发生时间、平时及周末睡眠时间较基线值明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患儿治疗前后遗尿和睡眠质量变化

2.2 改善组与无改善组遗尿与睡眠质量比较

22例（35.5%）患儿治疗12周后每周遗尿夜晚数没有明显改善（无改善组），改善组40例，两组患儿的年龄、性别比、基线时的每周遗尿夜晚数、遗尿发生时间、每日睡眠时间以及CSHQ 总分的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

与无改善组相比，第8 周、第12 周改善组的CSHQ总分较低，遗尿发生时间、平时和周末睡眠时间均明显延长，每周遗尿夜晚数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 患儿遗尿及睡眠质量比较

从CSHQ 8 个层面得分来看，改善组在就寝习惯、入睡潜伏期、睡眠持续时间、睡眠焦虑、夜醒、异态睡眠及白天嗜睡层面的得分差异均有统计学意义（P＜0.05），无改善组仅在睡眠持续时间层面的差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 患儿CSHQ 8个层面得分变化

3 讨论

儿童MNE 在年龄增长后多能自愈，但NE 症状的延迟改善或持续到成年，给患者及其家庭带来了极大的经济和心理压力[8]。NE儿童相比正常儿童更容易产生睡眠障碍[9]，更有可能存在睡眠问题，如睡眠持续障碍、夜间觉醒、睡眠焦虑、睡眠呼吸障碍等，而且白天更易嗜睡[10]。DDAVP 是精氨酸抗利尿激素的合成类似物，它作用于肾脏对水的再吸收，产生更浓的、更少的尿液，是国内外推荐的治疗MNE 的一线药物[1,3,8]，并在国内被广泛应用，但缺乏其对睡眠影响的研究。DDAVP是否能在改善遗尿症状的同时提高MNE患儿的睡眠质量值得探讨。

本研究发现，MNE 患儿在接受DDAVP 治疗12周后整体遗尿症状明显好转，但仍有22例（35.5%）患儿在治疗12周后症状并没有明显改善，这可能是因为这部分患儿存在其他可能发生遗尿的病理过程，如近年有研究显示NE患儿肾脏滤过昼夜节律可能存在紊乱[11]，也有部分患儿白天膀胱容量正常但夜间膀胱储尿功能下降[12]，还有很多家长反映孩子即使尿床了也很难唤醒。提示DDAVP 并不是对所有MNE患儿都有明显的疗效，在临床诊疗中要注意患儿是否对DDAVP 有最佳的获益[13-14]，除了评估

患儿遗尿频率改变外，对夜间睡眠质量的评估也至关重要。

国内外文献报道，DDAVP在治疗成人遗尿和延长睡眠时间方面均显示出良好的临床疗效[15]，但是否影响儿童的睡眠仍有争议[16]。尽管NE 患儿和健康儿童的睡眠阶段分布似乎相似，但最近的研究表明他们的睡眠微观结构存在差异[17]。MNE患儿实际上经历了高度的睡眠碎片化，这种睡眠碎片化与睡眠中皮层觉醒的增加和周期性肢体运动有关[18]。相关研究显示患儿经过DDAVP 治疗后睡眠期间周期性肢体运动明显减少，神经心理功能在几个方面也得到改善[19]。提示DDAVP可减少MNE患儿夜间睡眠碎片化，减少周期性肢体运动，从而改善睡眠质量。有研究认为MNE 患儿的脑干可能是参与NE 觉醒功能的中心，NE患儿对膀胱传入刺激的感觉运动门控功能不足，而DDAVP 可以通过提高脑干的前脉冲抑制从而加强对膀胱刺激的感觉控制[20]。因此DDAVP 还可通过排尿中枢调节膀胱自发性收缩活动，改善患儿觉醒障碍，使其在夜晚膀胱完全充盈时能够觉醒。本研究表明DDAVP 对MNE 患儿的睡眠确实有一定的改善作用，这可能与DDAVP 减少患儿夜间睡眠碎片化，加强中枢对膀胱充盈刺激的感觉有关。

DDAVP可通过减少尿量来延迟膀胱充盈，使患儿在睡眠的最后几个小时更好地保持或唤醒对膀胱充盈的感觉。相关研究证实第一次不间断睡眠时间的长短与睡眠质量和持续时间有关[21]，而NE 通常发生在夜间早期，主要发生在睡眠阶段2和“深度睡眠”中[16]，因此夜间早期遗尿发作对睡眠和生活质量的影响可能更加明显。有研究显示DDAVP 治疗后患儿首次未被打扰的睡眠时间明显延长[19]。本研究表明在DDAVP 治疗过程中患儿入睡后遗尿发生时间推迟和睡眠时间延长，提示DDAVP可通过推迟遗尿发生时间，加强睡眠后期对膀胱充盈的感觉来同时改善遗尿和睡眠。

相关研究在2008 年运用匹兹堡睡眠问卷调查19例NE 患儿和32 名正常儿童后发现，经DDAVP治疗后MNE 患儿的睡眠质量明显提高，并提出遗尿患儿对尿床的焦虑和恐惧是睡眠质量差的重要因素[22]。但该问卷不是针对儿童的专用问卷，而且没有从多个维度进行分析。多项关于青少年及儿童的睡眠相关的研究均运用了CSHQ评估观察对象的睡眠质量[7,10]。本研究从CSHQ 评分8 个层面分析了DDAVP对MNE患儿睡眠的影响及其与遗尿症状改善的一致性。遗尿夜晚数明显减少的改善组睡眠持续时间明显延长，就寝习惯（睡眠规律）、入睡潜伏期（更易入睡）也有改善，这与相关研究结果[19]类似；睡眠焦虑减少，这可能与遗尿症状改善后患儿心理状态好转有关；遗尿在入睡后的发生也明显推迟，这可能与DDAVP 减少尿量延迟膀胱的充盈有关；异态睡眠（尿床、说梦话、肢体动作、磨牙等）及白天嗜睡的情况也有好转，这可能与夜间睡眠质量提高，从而改善了神经精神状态有关。而遗尿夜晚数减少不明显的无改善组在CSHQ 评分8 个层面的睡眠得分差异也不明显。因此，DDAVP疗效显著的患儿睡眠质量相对也有一定的改善，而疗效不佳的患儿可能需要在诊疗过程中对其睡眠情况多予以关注。

本研究的不足之处是病例相对较少，观察指标为问卷调查患儿照护者的记录所得，存在一定的调查偏倚等。今后将进一步扩大样本量，或联合新的更加全面的睡眠评估手段等进行深入研究。

综上，遗尿是一种复杂的疾病，DDAVP 作为临床常用的治疗MNE的药物，在改善患儿的遗尿症状的同时可提高睡眠质量。国内对于MNE 患儿接受治疗后的睡眠质量和睡眠结构等变化的研究还比较少，本研究有望加强临床医师对使用DDAVP 治疗NE 患儿后睡眠情况的关注，并在NE 的病理生理方面进行睡眠相关的深入研究。