儿童抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗体相关疾病急性期视觉诱发电位特点分析

陈金晓 孙 静 杨文民 王小月 王 昕 杨 健

首都儿科研究所附属儿童医院神经内科（北京 100020）

近年来在中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）患者中，血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）免疫球蛋白G（MOG-IgG）抗体的检出率较高，且儿童多于成人[1-2]，引起了越来越多研究者尤其是儿科医师的关注。2018年国际上提出的《MOG 脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》[3]以及2020年国内发布的《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白 G 抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》[4]中，均建议将MOG-IgG抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）视为一种独立的疾病谱。

MOG位于髓鞘的最外层，容易成为自身免疫炎症反应的靶点，从而出现一系列神经系统症状。目前研究发现MOGAD 的视觉损害较为突出[1]。①视力下降是本病最常见的临床症状；②本病的临床表型具有年龄依赖性，幼儿倾向于急性播散性脑脊髓炎，而年长儿童及成年患者以视神经炎、视神经脊髓炎多见[5-7]；③超过半数的MOGAD 患者会经历复发，无论以何种临床表型起病，复发的最常见表型为视神经炎[1,8]。但由于儿童表达能力差、患儿存在意识障碍而难以表述视力下降等原因，需要借助客观的检测方法来评估MOGAD 患儿的视神经受累情况。视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）是由视网膜对视觉刺激产生的视觉反应信号，经视觉通路传入枕叶视皮质所产生的反应电位。当视觉传导通路发生病变时，VEP 就会出现P 100 波潜伏期、波幅和波形等异常变化，具有敏感性高、可重复性好、无创、适用于各个年龄段等优势，可有效评估MOGAD 患儿视神经损害情况。目前国内外有关MOGAD 患儿VEP 的研究报道较少。本研究比较MOGAD患儿相对于其他CNS-IIDDs患儿在病程急性期时VEP 的特点，对不同MOG 抗体滴度患儿的VEP 情况进行分析，以期为临床医师评价MOGAD患儿视神经受累状况提供依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018 年5 月至2020 年2 月于首都儿科研究所附属儿童医院神经内科住院、临床诊断为CNS-IIDDs 患儿的临床资料。纳入标准：①年龄＜18 岁；②符合2012 年国际儿童多发性硬化研究小组提出的儿童获得性脱髓鞘疾病诊断标准[9]；③完善血清MOG 抗体检测及VEP 检查；④临床资料完整。排除标准：①病程已处于慢性期或恢复期；②合并其他可影响视觉水平的疾病，如先天性遗传代谢病、脑积水等中枢神经系统疾病及青光眼、弱视等眼科疾病；③特殊既往史，如早产儿，围生期脑损伤病史，可能影响眼部及脑部的手术史或外伤史。

按照血清MOG抗体检测结果将患儿分为MOG抗体阳性组和MOG 抗体阴性组。根据患儿的视神经临床受累情况，即是否符合下述全部3 条视神经炎诊断标准[10]：①急性或亚急性视力减退；②存在视神经损害相关性视野异常、相对性瞳孔传入障碍、VEP异常3项中的至少1项；③视觉异常不是由视交叉及交叉后的视觉通路病变引起，将患儿分为视神经炎组和非视神经炎组。根据MOG抗体滴度不同，将患儿分为1:10组、1:32组和1:100组。

1.2 方法

1.2.1 血清MOG 抗体检测 在患儿入院3 天内、免疫治疗前应用间接免疫荧光转染细胞法（cellbased assay，CBA）检测患儿血清MOG-IgG抗体。

1.2.2 VEP检测 采用美国Nicolet诱发电位测试仪，在安静、舒适的暗室内检测。单眼记录，遮盖对侧眼，分别测试左、右眼。以盘状电极作为记录电极，电极阻抗＜5 000Ω，根据脑电图国际10-20系统，记录电极放置于枕骨粗隆上2 cm（Oz），参考电极放置在前额正中发际下1 cm（Fz），地电极放置在右耳垂。图形翻转视觉诱发电位（pattern reversal visual evoked potentials，PRVEP）用于配合度较好且能持续注视图形刺激荧光屏的患儿；闪光视觉诱发电位（flash visual evoked potentials，FVEP）用于年龄小或视力损害严重无法配合恒定地注视图形刺激荧光屏的患儿。PRVEP 检查时，被检患儿坐于距图形刺激荧光屏1 m 处，单眼凝视屏幕中心点，对全视野进行1°5’大小方格的黑白棋盘方格翻转刺激，对比度为90%，刺激频率为1.9 Hz，分析时间250 ms，平均叠加次数150 次。FVEP 检查时，患儿取仰卧位闭目或服用催眠量水合氯醛后在睡眠中进行，采用全视野球形刺激器，刺激光亮度200 cd/m2，背景光为0 cd/m2，刺激频率1.9 Hz，分析时间250 ms，平均叠加次数150次。VEP检查均于入院后5天内完成。＜5岁患儿行FVEP检查，≥5岁行PRVEP 检查，如视力损害严重导致无法恒定注视图形刺激荧光屏，则改行FVEP 检查。将P 100 波的潜伏期和振幅作为主要分析指标。PRVEP 异常包括：①P100波缺失；②P100波潜伏期延长；③双眼间P100波潜伏期存在显著差异；④P100波波幅下降或波形分化不良。FVEP 异常包括：①P100波缺失；②1个或多个在枕区记录的阳性或阴性主波潜伏期显著延长；③双眼间潜伏期存在显著差异。将检测结果与本实验室正常值进行对比，以超过3 个标准差作为异常标准。

1.2.3 视力检查 视神经炎组患儿均于入院后5天内完成视力检查。采用国际标准对数视力表进行测试，视神经炎组患儿均＞4 岁，可配合视力检查。根据《国际疾病分类》第11 次修订本（ICD 11），将视力水平分为盲（无光感、光感、眼前指数或视力＜0.05）、重度视力损害（视力0.05～0.10）、轻中度视力损害（视力0.12～0.40）和无明显视力损害（视力≥0.50）4个等级。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

符合CNS-IIDDs诊断的患儿共76例，其中8例因未完善VEP、1例因32周早产而被排除，最终纳入患儿67例。

67例CNS-IIDDs患儿中，男25例（37.3%）、女42例（62.7%），中位年龄8.0（4.0～10.0）岁。MOG抗体阳性组29例（43.3%），男12例、女17例，15例（51.7%）存在视神经炎，中位年龄7.0（5.0～9.0）岁，其中2～5岁8例、～11岁19例、～14例2例；MOG抗体阴性组38例（56.7%），男13例、女25例，19例（50.0%）存在视神经炎，中位年龄8.0（4.0～10.0）岁，其中2～5岁14例、～11岁18例、～14例6例。

两组间性别（χ2=0.36，P=0.548）、年龄（Z=0.52，P=0.608）及视神经受累情况（χ2=0.02，P=0.889）差异均无统计学意义。

2.2 MOG抗体阳性组与阴性组VEP比较

对所有患儿的左、右眼分别进行VEP 检测，MOG 抗体阳性组含58 只眼，MOG 抗体阴性组含76只眼，共获得了134只眼的VEP结果。MOG抗体阳性组与阴性组的VEP 异常率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间VEP异常各项具体表现之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 MOG抗体阳性组和阴性组VEP情况[n (%)]

非视神经炎组66 只眼中，MOG 抗体阳性组VEP异常率（14/28，50.0%）明显高于阴性组（9/38，23.7%），差异有统计学意义（χ2=4.92，P=0.027）。视神经炎组68 只眼中，MOG 抗体阳性组与阴性组VEP异常率差异无统计学意义（P＞0.05）；MOG抗体阳性组的盲及重度视力损害比例高于MOG 抗体阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 视神经炎组MOG抗体阳性和阴性患儿VEP情况[n (%)]

2.3 MOG抗体阳性组不同抗体滴度VEP比较

MOG抗体阳性组58只眼中，MOG抗体滴度1:10组20只眼中9只（45.0%）VEP异常，1:32组24只眼中14只（58.3%）VEP异常，1:100组14只眼中14只（100%）VEP异常，不同MOG抗体滴度组之间VEP异常率差异有统计学意义（χ2=11.31，P=0.004），随着MOG抗体滴度增高，VEP异常率有增高趋势。

在视神经炎组中，不同MOG 抗体滴度组之间P100波缺失率、盲及重度视力损害的比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 视神经炎组MOG抗体阳性患儿不同抗体滴度VEP异常情况比较[n (%)]

3 讨论

MOGAD的发病机制可概括为位于中枢神经系统髓鞘结构最外层的MOG 成为了自身抗体和细胞免疫反应的靶点，发生脱髓鞘改变[11]，影响神经功能，从而出现一系列神经系统症状，包括视力下降、脑病、运动障碍、头痛、眼外肌麻痹、发热、癫痫发作等。本研究纳入的CNS-IIDDs患儿中，MOG抗体阳性29例，占比达43.3%，年龄分布以6～11岁为主，女性患儿稍占优势，符合MOGAD 在儿童CNSIIDDs中较为常见、学龄期儿童偏多、女性比例稍高的流行病学特点[1-2,12]。

本研究中对67例CNS-IIDDs 患儿的双眼均进行VEP 检测，获得了134 只眼的VEP 结果，有74 只眼VEP 异常。结果显示，无论MOG 抗体阳性与否，P100波潜伏期延长都是最常见的VEP异常形式，而P100波波幅下降的发生率略低，P100波缺失相对少见，MOG抗体阳性组与阴性组在异常VEP的具体表现方面无统计学差异。当中枢神经系统（包括视神经）发生炎症性脱髓鞘病变时，电信号由经郎飞结的快速跳跃式传导，变成了缓慢的爬行式传导，故神经电冲动到达皮质的反应时间延长。病变累及视觉传导通路时，VEP即出现P100波潜伏期的延长。另外，发生炎症性反应时，除造成神经纤维的脱髓鞘外，还会出现轴变异性甚至神经元细胞死亡。故在CNSIIDDs 中，VEP 的异常主要为P 100 波潜伏期延长，同时还可能出现P100波波幅下降，病变严重时可能P100波缺失[13]。

在MOGAD 患者中，视力下降是最常见的临床症状，年长儿童及成年人多以视神经炎、视神经脊髓炎的形式起病，且最常见的复发形式为视神经炎，提示MOGAD对视神经的损害较为突出[1]。本研究中，MOG 抗体阳性组与阴性组的VEP 异常率差异不具有统计学意义，可进一步增加样本量进行观察。在非视神经炎组中，MOG 抗体阳性患儿的VEP 异常率显著高于MOG 抗体阴性患儿，说明相对于其他CNS-IIDDs，MOGAD 更易出现视觉通路上的亚临床病灶，相关研究也曾有类似发现[14]，提示若没有视力症状的CNS-IIDDs 患儿出现VEP 异常，需警惕MOGAD 的可能，应及时进行MOG 抗体相关检测。对于MOGAD 的患儿，即便没有视神经炎的临床症状，也应完善VEP 检查以明确是否存在视觉通路的亚临床病灶。且在幼儿中，MOGAD的临床表型以急性播散性脑脊髓炎居多，患儿可能无明显视力下降症状或视力问题难以被发现。故为了及时、全面地评价视觉损害情况，所有MOGAD 患儿均应尽量完善VEP、眼底、光学相干断层扫描技术（OCT）、视力测试等视觉相关检查。

在视神经受累组中，MOG抗体阳性与阴性患儿的VEP异常率较为接近。出现这种结果的原因可能是，在视神经已经存在脱髓鞘病变的情况下，通过常规的VEP 检查，MOGAD 与其他CNS-IIDDs 可能得到相似的结果。但从影像学的角度讲，MOGAD 的视神经病变通常仅累及前视路且多为双侧性，有别于AQP 4 抗体阳性的视神经脊髓炎（易累及视交叉和视束）及多发性硬化（多为单侧性）[15-16]。故可以推测，通过更精细的VEP 检查确定视觉通路上病变的部位，诸如将枕部外侧电极与半野刺激并用，可能更全面地观察到MOGAD相对于其他CNS-IIDDs的VEP 特点。当视神经病损较为严重时，视觉通路的传导被切断，视力水平将明显下降，在VEP 上可表现为P100波缺失。本研究视神经炎组中，MOG抗体阳性患儿盲及重度视力损害的比例显著高于MOG抗体阴性患儿，但P100波缺失率差异两组间差异无统计学意义，可进一步扩大样本量观察MOG抗体相关视神经炎在急性期的视神经损伤是否重于其他视神经炎。

本研究显示，随着MOG 抗体滴度的提高，VEP异常率随之升高，可以推测MOG抗体滴度越高，造成视神经损伤的概率越高。通常，小年龄或临床表型为急性播散性脑脊髓炎患儿的MOG 抗体滴度相对较高[17]，但这些患儿由于年龄或病情的原因常常难以表达视力异常的主诉，故临床医师应警惕这类患儿视神经受累的可能。相类似的，有关于MOGAD的回顾性分析发现，双侧视神经炎患者的MOG抗体滴度较单侧视神经炎患者更高[18]。有研究对45例MOG抗体相关视神经脊髓炎患者进行随访，脊髓和视神经同时受累时MOG抗体滴度最高，单独视神经炎发作时抗体滴度较低[19]。以上研究均提示，高滴度的MOG 抗体可能带来范围更广的神经损伤。相关研究报道，在成人MOGAD 患者中，MOG 抗体滴度与视力、运动障碍的严重程度呈正相关[20]。本研究未发现MOG 抗体滴度与视觉通路损伤严重程度的相关性。

本研究结果表明，儿童MOGAD 急性期的VEP具有如下特点。①近三分之二的VEP结果存在异常，主要表现为P 100 波潜伏期延长。②未出现视神经炎的临床症状时，MOGAD 患儿的VEP 异常率较其他CNS-IIDDs 更高，故VEP 是发现MOGAD 视神经亚临床病灶的重要检测手段。③MOG 抗体滴度与VEP 异常率相关，提示高抗体滴度条件下发生视觉通路损伤的概率更高。对于MOGAD 患儿，无论有无视神经炎的临床表现，均应完善VEP 以评价视神经损害情况。同时，考虑到MOGAD复发率高、复发形式多为视神经炎的特点，应做好长期随访，进一步观察患儿VEP长期变化。