甲状旁腺功能减退症误诊为癫痫22例临床资料分析

蔡文娟，李律秋，王先令，陈 康，杜 锦，臧 丽，巴建明，闫文华，裴 育，郭清华，谷伟军，窦京涛，吕朝晖，母义明解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 00853；长春市人民医院 内分泌科，吉林长春3005；昆明市第二人民医院 内分泌科，云南昆明 650000

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)简称甲旁减，是甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)缺乏或效应不足引起的钙、磷代谢紊乱。根据病因分为假性甲旁减(pseudohypoparathyroidism，PHP)、特发性甲旁减(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)、术后甲旁减(颈部疾病术后6个月以上)、假-假性甲旁减(pseudo pseudohypoparathyroidism，PPHP)、包含甲旁减的自身免疫性多内分泌腺综合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。HP临床上以低钙血症引起神经肌肉兴奋性增高为特征，主要为手足搐搦、神经精神症状[1-2]。长期低血钙、高血磷可导致心肌病、软组织异位钙化、白内障及颅内钙化等并发症[1-2]。颅内钙化也可导致继发性神经系统症状，如癫痫、智力下降、躁动等[3]。因此HP常被误诊为癫痫或精神类疾病，以误诊癫痫较多见[4-5]。本研究回顾了160例HP病例中22例首诊误诊为癫痫病例的临床资料，总结误诊原因，以提高临床医生对HP的认识，减少误诊和漏诊。

资料与方法

1 资 料 收 集 2008 年 1 月 1 日- 2021 年 7 月1日于解放军总医院第一医学中心确诊的160例HP患者临床资料。纳入标准：符合2018年中国《甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南》诊断标准[6]，血总钙≤2.13 mmol/L(8.5 mg/dL)，伴有未检测到PTH或极低水平PTH，PHP血清PTH高于正常参考值上限。排除标准：维生素D缺乏及抵抗、肝肾功能不全、肿瘤性骨软化症、营养不良以及药物等因素所致低钙血症和(或)PTH水平异常。

2 分析指标 1)一般情况：性别、年龄、病程、确诊时间间隔。2)临床表现：手足麻木、下肢无力、四肢搐搦、意识状态及其发作频率，记忆力、面神经叩击征、束臂加压征、外表发育情况。3)生化指标：校正后血清总钙、血磷、血PTH、碱性磷酸酶、血肌酐、人血白蛋白，24 h尿钙、尿磷，25羟基维生素D；校正后血清总钙(mmol/L)=血清总钙测定值 (mmol/L)+0.02×[40-人血白蛋白水平(g/L)][7]。4)并发症筛查：颅脑电子计算机断层扫描 (computed tomography，CT)、颅脑核磁共振 (magnetic resonance imaging，MRI)、眼部裂隙灯检查、心电图、泌尿系超声、脑电图(electroencephalogram，EEG)。5)治疗及随访：治疗药物种类及剂量，治疗后缓解情况。6)误诊原因：分为误诊组(误诊癫痫)和确诊组(明确诊断为HP)，进行临床资料比较。

3 统计学分析 使用 SPSS 23.0 进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，比较采用χ2检验；正态分布计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布用Md(IQR)表示，组间比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料 160 例 HP 患者 (男性 75 例，女性85例)，中位年龄 44.2(24.2 ~ 54.5)岁，中位病程3.5(0.5 ~ 13.0)年 ，术 后 HP 51 例，IHP 72 例 ，PHP 32 例，PPHP 1 例，包含甲旁减的 APS 4 例。68例(42.5%)有癫痫样发作症状，其中22例(男性12例，女性10例)曾在外院首诊诊断为癫痫，包括 PHP 10 例，IHP 11 例，术后 HP 1 例，误诊率13.75%。PHP误诊率最高，术后HP误诊率最低。误诊的22例起病时多为青少年，发病中位年龄9.5岁，误诊时间最长39年。因多青少年起病，癫痫样症状为主，首诊科室儿科最多(12例，54.5%)，其次是神经内科(6例，27.3%)。见表1。

2 临床表现 大部分误诊患者多种症状并存，肢体搐搦、意识障碍、肢体无力为主要表现，2例(9.1%)存在精神行为异常。22例中9例行脑电图检查，3例表现为慢波、棘-慢复合波为主，2例θ和δ频段背景减慢，余4例正常。15例行头颅CT检查，13例有颅内钙化，11例多发钙化灶，10例(76.9%)存在基底节区钙化；基底节区钙化中苍白球69.2%、尾状核53.8%、壳核61.5%；其他区域：小脑半球46.2%、小脑齿状核30.7%、灰白质交界处30.7%。12例行眼科裂隙灯检查，7例(58.3%)患白内障，5例病程≥20年。见表1。

表1 22例甲旁减误诊为癫痫患者临床资料Tab.1 Clinical data about 22 patients with hypoparathyroidism misdiagnosed as epilepsy

3 误诊患者与确诊患者临床特征比较 1)一般情况：两组发病年龄、病程差异有统计学意义(P＜0.05)，误诊组以青少年为主，病程较长，确诊组多为成年发病，病程较短。2)临床表现：两组肢体搐搦、意识障碍、记忆力减退方面的差异有统计学意义，误诊组以上3种症状发生率更高。3)实验室指标：误诊组血磷水平更高。误诊患者主要就诊于非内分泌科(90.1%)，确诊患者多就诊于内分泌专科(55.1%)。见表2。

表2 误诊组和确诊组临床特点比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the misdiagnosed group and the confirmed group

4 治疗及预后随访 22 例误诊病例中 11 例在院外应用了钙剂，钙元素 240 ~ 720 mg/d、骨化三醇0.25 ~ 0.75 µg/d。22 例均应用 1 ~ 2 种抗癫痫药物(其中17例应用2种)，应用苯妥英钠10例(45.5%)，丙戊酸钠 8例(36.4%)，卡马西平6例(27.3%) ，还包括托吡酯、左乙拉西坦等，最长应用39年。明确诊断HP后，予口服碳酸钙(钙元素 480 ~ 1 200 mg/d)联合骨化三醇 (0.5 ~ 1.0 µg/d)治疗。出院前复查血钙(1.75±0.28) mmol/L，血磷(1.86±0.42) mmol/L。22 例中 17 例 (77.3%)抗癫痫药物逐渐减量后停用，未再出现癫痫发作，偶有神经肌肉症状，表现为肢体麻木、四肢搐搦、下肢无力，发作频次明显减少。另5例(22.7%)经头部CT、脑电图检查及神经科会诊诊断为继发性癫痫，继续1种抗癫痫药物治疗，癫痫发作频次明显减少，持续时间缩短。

讨 论

甲状旁腺功能减退症是内分泌系统相对少见疾病，患病率 22 ~ 37/100 000[8-9]。其病理生理改变由PTH分泌减少或效应不足导致，生化特点是低血钙、高血磷(部分血磷可正常)，PTH低于正常，或在低血钙时PTH仍在正常范围内[6,10]。主要临床表现为手足搐搦、感觉异常，其次为惊厥或癫痫样发作[11-12]。临床中通过翔实的病史、体格检查、典型的生化特征即可作出诊断[6,10-11]。而PHP尽管基因检测资料不全，根据低血钙、高血磷及异常升高的PTH和(或)Albright遗传性骨营养不良(AHO)特殊体征，仍可做出明确的临床诊断[6,10]。手术是成年人HP最常见的原因，约占HP发生原因的75%[5]。其次是遗传性和自身免疫性疾病，包括IHP、APS综合征以及其他包含HP的综合征，较为罕见的是PHP和PPHP。不同病因导致的HP低血钙程度不同，PHP、IHP血钙水平低于术后甲旁减[4]。

HP患者惊厥和癫痫样发作发生率较高，为60% ~ 70%[11-12]。其中以强直-阵挛性发作最常见，在IHP中发生率为12%[13]。少数儿童可表现为癫痫持续状态[14]。本研究160例患者中68例(42.5%)有癫痫样发作症状，大部分仅表现为肢体搐搦、感觉异常、肌肉阵挛等；18例(26.5%)有意识障碍，6例误诊为癫痫，发生率较确诊HP患者高，伴有意识障碍更易误诊为癫痫[4]；记忆力减退发生率也高于确诊组，一项对成年人误诊癫痫的研究也得出此结论[12]。

目前认为HP导致癫痫发作的原因有两个方面：一是低血钙引起神经肌肉兴奋性增强，增加海马神经元放电 ，出现脑水肿 、颅内压增高 、代谢障碍导致癫痫样发作[6,10,15]。癫痫发作可以是低钙血症的唯一症状，且症状出现与血清钙下降速度和程度有关[6,11]。大多数低血钙导致神经系统症状是功能性改变，血钙纠正后可迅速缓解，无需抗癫痫药治疗[15]。随访误诊癫痫22例患者，经补钙、骨化三醇治疗后，随着血钙水平上升，17例患者抗癫痫药物逐渐减量停用，未再出现癫痫样发作。但反复癫痫样发作会导致颅内结构改变[11]。故在出现永久病理改变前纠正血钙至关重要。二是颅内钙盐沉积[15-16]。甲旁减颅内钙化率59.1% ~69.0%[4,15]。特点为双侧基底节区、 丘脑及皮质区对称分布钙化灶，发生率52% ~ 74%[10,16]。PHP发生率最高[17]。本研究行颅脑CT检查的患者中，82.1%有颅内钙化，91%有基底节钙化，PHP组钙化率93.1%，显著高于其他组，与文献一致[17]。颅内钙化增加癫痫发作风险，更易出现误诊。颅内钙化原因与低血钙、高血磷、高钙磷乘积有关[10,15]。钙化的程度与低钙血症的程度和持续时间相关，病程超过4年，脑钙质沉积概率增加12%[11]。本研究颅内钙化者血钙达标率仅7.2%，进一步证实低血钙与颅内钙化的相关性。颅内钙化不一定会癫痫样发作[2,11]。本组55例颅内钙化患者中15例(27.3%)无癫痫样发作，考虑与钙沉积部位有关。低血钙脑电图特征是广泛性θ、δ范围背景节律减慢、局灶性或广泛性棘波放电，不易与癫痫脑电图区分[18-19]。误诊癫痫患者中9例行脑电图检查，3例以慢波、棘-慢复合波为主，2例θ和δ频段背景减慢，与确诊组比较差异无统计学意义。

HP患者由于癫痫样发作较为常见，部分以癫痫为首发或唯一临床表现，同时多有脑电图异常，易误诊为原发性癫痫，误诊率16.5% ~34.3%[4-5]。本研究中22例发病初期被误诊为癫痫，误诊率13.75%。本文通过对误诊与确诊病例的临床资料分析，总结误诊原因如下：1)HP为少见疾病，病因复杂，临床症状主要为神经肌肉兴奋性增加及癫痫样发作，除部分PHP、PPHP外常无特异性体征[1-2]。本研究160例患者仅5.6%(误诊组3例，确诊组6例)存在短指(趾)、圆脸、身材矮等典型Albright遗传性骨营养不良表现。两组低钙体征面神经叩击征、束臂加压征差异无统计学意义。2)在病因构成上，误诊癫痫患者以IHP、PHP更常见，术后甲旁减少见，本研究仅1例，与文献报道一致[5,13,15]。原因是术后甲旁减有明确手术史以及临床医生对术后甲旁减认识的提高，注重术后血钙、磷及血PTH检测[4,10,20]；PHP多儿童时期起病，国内资料显示PHP发病年龄为8.5岁[17]。儿童低血钙多表现为惊厥、癫痫样抽搐[15]。即使癫痫发作时的平均血钙水平相当，儿童癫痫发生率也高于成年人[13,21]。癫痫还是儿童神经系统最常见疾病，因此更易误诊。本研究误诊癫痫PHP组起病中位年龄为8.0岁，其中90%有癫痫样抽搐；IHP多起病隐匿，病程可能呈一缓慢进展，确诊时间有一定延误，研究发现从癫痫发作到确诊平均延迟6.9年[13]。另外，IHP患者继发癫痫比例高达64%，干扰诊断[13]。本研究IHP患者中位误诊时间为11年，其中1例长达39年，相比术后甲旁减明显延长。3)癫痫发作患者中，除存在明确手术史者，大部分忽略血钙、磷、PTH检测，本研究误诊22例患者均表示在初诊时对血钙、磷检测情况不详，部分患者于外院已发现血钙、血磷轻度异常，未予以重视。另外，误诊患者中9.1%就诊于内分泌科，而确诊患者55.1%就诊于内分泌科专科，非专科对于本病认识不足，更易忽略钙磷、PTH检测，增加误诊、漏诊概率[4]。4)低血钙除可诱发癫痫外，还可导致颅内钙化，出现继发性癫痫，颅内钙化是癫痫的危险因素[12]，且与癫痫的严重程度相关[15]。低血钙或颅内钙化导致脑电图改变，与其他病因导致的癫痫比较，差异无统计学意义[18]。本研究误诊组与确诊组脑电图结果差异无统计学意义，可见脑电图不能鉴别两种疾病。5)HP被误诊为原发性癫痫后，单独予以抗癫痫药物治疗效果不佳，如机械地调整抗癫痫药物、联合抗癫痫药物或满足于症状的暂时缓解减轻而忽略了对病情的深入鉴别分析，也容易导致患者诊断延误。本研究中误诊的22例患者均应用抗癫痫药物，且在1种药物控制不佳时有17例应用2种抗癫痫药物。应用抗癫痫药物除药物本身不良反应外，还会影响钙吸收和维生素D代谢，导致低血钙难以纠正，而且药物选择不当还会增加癫痫发作风险[11,16]。本研究在随访中也发现停用抗癫痫药物患者血钙水平较之前升高，并且钙剂、维生素D应用剂量减少。

HP诊断明确后，需补充钙剂及活性维生素D，使血钙略低于正常水平，或正常低限，钙磷乘积维持在55 mg2/dL2以下，可有效缓解和控制HP导致癫痫样发作，一般不需要抗癫痫药物[6,15,17]。有研究对IHP出现癫痫发作患者进行补充钙剂、维生素D治疗后，约71%患者停用抗癫痫药物，而诊断为继发性癫痫患者约70%仅需要1种抗癫痫药物[11,13]。本研究误诊的22例患者经补充钙剂、活性维生素D后，17例抗癫痫药物逐渐减量后停用，未再出现癫痫发作。

综上所述，临床实践中，对于反复癫痫样抽搐和(或)意识障碍的患者，特别是抗癫痫治疗效果不佳和(或)脑内有对称性钙化灶者，应常规检测血钙、磷、PTH及头部CT ，排查HP，避免误诊误治。