依洛尤单抗联合他汀类药物治疗急性冠脉综合征患者高血脂的疗效与安全性评价

王均强，董少华，阿丽娜，许庆云，李松华 武警第二机动总队医院，江苏无锡 4063； 海军军医大学第一附属医院 心血管内科，上海 00433

随着经济和社会的发展，心脑血管疾病已成为影响我国国民健康的头号杀手，也是致残的第一大疾病，给社会、家庭和个人带来沉重的负担[1]。为了遏制冠心病的发展势头，积极有效地控制心血管危险因素，做好上游的预防是关键。“动脉粥样硬化学说”是目前公认的冠心病始动因素。血脂，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在启动和促进动脉粥样硬化进程中扮演了关键角色[2]。研究表明，动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的风险随着 LDL-C 水平升高而显著上升，而LDL-C每下降1 mmol/L可使大血管事件的风险降低21%[3-4]。目前，在冠心病患者的血脂管理中，对血LDL-C控制的目标值逐年下降，采取的降脂策略为应用强效他汀、增加他汀剂量或加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，但药物不良反应发生率随之增加，且仍有相当一部分患者LDL-C不能达标[5]。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂的出现，为动脉粥样硬化患者的降脂治疗提供了新选择。它与PCSK9选择性结合，抑制了后者对低密度脂蛋白胆固醇受体(low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR)的降解，从而促进LDLR对血清LDL-C的清除，降低LDL-C水平[6]。目前，临床应用的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗(Evolocumab)、阿利西尤单抗(Alirocumab)和Bococizumab。其中，依洛尤单抗于2018年7月在中国上市，成为首个获得国家药品监督管理局批准的PCSK9抑制剂。本研究旨在探讨急性冠脉综合征 (acute coronary syndrome，ACS)患者应用依洛尤单抗的疗效及安全性。

资料与方法

1 研究对象 选取 2020 年 7 月- 2021 年 6 月在海军军医大学第一附属医院心血管内科住院的患者。入选标准：1)年龄≥18周岁；2)确诊为ACS[ST 段 抬 高 心 肌 梗 死 (ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)：心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)＞99th正常参考值上限(upper limit of normal，ULN) 或肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)＞99thULN，心电图表现为ST段弓背向上抬高，伴有下列情况中的一种或一种以上，持续缺血性胸痛，超声心动图显示节段性室壁活动异常，冠脉造影异常；非 ST 段抬高心肌梗死 (non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)：cTn ＞99thULN或CK-MB＞99thULN，并同时伴有下列情况中的一种或一种以上，持续缺血性胸痛，心电图表现为新发的ST段压低或T波低平、倒置，超声心动图显示节段性室壁活动异常，冠脉造影异常；不稳定型心绞痛 (unstable angina，UA)：cTn 阴性，缺血性胸痛，心电图表现为一过性ST段压低或T波低平、倒置，血管痉挛性心绞痛表现为ST段抬高][7]；3)血LDL-C未达到目标值1.4 mmol/L以下；4)同意参加本临床研究，并签署知情同意书。排除标准：1)妊娠或哺乳期女性；2)应用依洛尤单抗过敏；3)有出血性脑卒中病史；4)器官移植；5)恶性肿瘤；6)高血压未得到有效控制，收缩压≥180 mmHg 和 (或)舒张压≥110 mmHg；7)严重肝功能异常，如谷丙转氨酶＞192 U/L(正常值＜64 U/L)；8)严重肾功能异常，估算肾小球滤过率＜30 mL/(min·1.73 m2)；9)合并有其他严重疾病，或研究者认为不适合入选的患者。

2 分组 入选患者按照随机数字表法分为常规他汀治疗组和依洛尤单抗联合他汀治疗组。共入选91例患者，常规治疗组45例，联合治疗组46例，其中在研究过程中失访或中途自行退出的患者常规治疗组、联合治疗组分别有3例、4例，84例(每组各42例)患者完成临床随访，其临床资料纳入最终的统计分析。两组患者的年龄、性别比、体质量指数、ACS类型占比、合并其他心血管疾病危险因素(高血压、糖尿病、吸烟)以及总三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇 (total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB 和 脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]等基线水平差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组急性冠脉综合征患者基线比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

3 治疗方案 1)常规治疗组：口服阿托伐他汀钙片 20 mg或瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚1次。2)联合治疗组：口服阿托伐他汀钙片20 mg或瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚1次+皮下注射依洛尤单抗注射液(美国安进公司生产)140 mg，每两周1次。患者其他合并疾病的治疗不变。

4 观察指标 比较两组治疗前、治疗 3 个月后的血脂、肝肾功能、肌酸磷酸激酶、血糖水平变化；记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况。

5 统计学方法 采用 SPSS 25.0 进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，采用χ2检验；正态分布计量资料以±s表 示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者血脂变化情况 与用药前相比，两组患者3个月后TC、LDL-C和ApoB水平均明显下降(P＜0.05)；联合治疗组TG明显下降(P＜0.05)；Lp(a)在常规治疗组和联合治疗组分别呈上升和下降趋势，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。用药3个月后，与常规治疗组相比，联合治疗组TC、LDL-C、ApoB和Lp(a)降低更为显著(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂变化Tab.2 Changes of blood lipid before and after treatment

2 两组 LDL-C 达标率比较 治疗 3 个月后，两组患者TC、LDL-C与用药前相比均明显下降。根据2019年ESC/EAS血脂管理指南中超高危ASCVD患者的血脂控制目标，要求LDL-C水平必须降到1.4 mmol/L以下，常规治疗组LDL-C的达标率仅为7.1%(3/42)，而联合治疗组LDL-C的达标率高达97.6%(41/42)。联合治疗组LDL-C的达标率明显高于常规治疗组(P＜0.01)。见表3。

3 两组不良反应发生率比较 治疗期间，两组均未发生严重不良反应事件，亦无因不良反应而退出本试验的病例。常规治疗组在服药后1周内出现消化道症状(腹痛、腹胀、便秘、消化不良等)4例(9.5%)，继续服药2周后症状逐渐减轻；谷丙转氨酶升高2例(4.8%)，但均未超过正常值上限的3倍，予保肝药物治疗后恢复正常；肌肉酸痛者3例(7.1%)，对症治疗后症状缓解；肌酸磷酸激酶升高2例(4.8%)，但均未超过正常值上限3倍。联合治疗组中，患者出现一过性流感样症状2例(4.8%)，嘱多饮水多休息后缓解；皮下注射部位硬结、瘀青9例(21.4%)，未予特殊处理；关节疼痛1例(2.4%)，自行缓解；出现消化道症状3例(7.1%)，继续服药2周后逐渐减轻；肌肉酸痛4例(9.5%)，对症治疗后症状缓解；肌酸磷酸激酶增高3例(7.1%)，但均未超过正常值上限3倍。两组上述累计不良反应发生率比较，联合治疗组明显高于常规治疗组(52.4%vs26.2%，P＜0.05)(表3)，主要与患者服用双联抗血小板药物出现皮下注射部位瘀青有关，无需处理。在联合治疗组中，有8例患者LDL-C＜0.5 mmol/L，最低的1例仅0.07 mmol/L，但随访期间未观察到相应的不良反应，包括出血性脑卒中、恶性肿瘤或认知功能障碍等。

表3 两组治疗后LDL-C水平达标率和不良反应发生率比较Tab.3 LDL-C compliance rate and adverse reactions in the two groups after treatment

讨 论

动脉粥样硬化性心血管疾病是由多种心血管危险因素共同作用的结果，其中LDL-C升高是促其发生、发展的主要因素之一。2019年ESC/EAS血脂管理指南向各危险分层患者推荐了强化降脂目标，并提出新观点——LDL-C“越低越好”[8]。循证医学证据显示，ASCVD风险与LDL-C水平呈正相关，LDL-C降幅超过50%，患者动脉粥样斑块开始发生逆转，斑块体积缩小，纤维帽变厚[9]。

2019 中国胆固醇教育计划(China Cholesterol Education Program，CCEP)专家建议对ASCVD极高危患者采取进一步分层，若存在以下情况之一定义为超高危人群：1)冠脉多支血管病变(两支或两支以上主要冠脉狭窄超过50%)；2)心、脑或外周动脉多血管床动脉粥样硬化性血管疾病；3)近期ACS；4)复发的ASCVD事件(下列事件2年内发作两次或两次以上：ACS、缺血性脑卒中/短暂性脑缺血、急性肢端缺血)；5)LDL-C≥4.9 mmol/L(190 mg/dL)；6)糖尿病。2018年ACC/AHA 血脂管理指南推荐极高危ASCVD患者二级预防使用最大耐受剂量他汀+依折麦布，若LDL-C仍不能达标 (＜1.8 mmol/L)，推荐加用 PCSK9 抑制剂[10]。2019年ESC/EAS血脂管理指南推荐超高危ASCVD人群的LDL-C目标值应＜1.4 mmol/L且降幅较基线水平＞50%，如果最大耐受剂量他汀+依折麦布仍未达标可加用PCSK9抑制剂[8]。2020年的《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》指出若超高危ASCVD患者使用最大耐受剂量他汀类药物治疗4 ~ 6周后LDL-C仍未达标，预计他汀+依折麦布治疗亦不能达标，建议联合使用PCSK9抑制剂[11]。

当前，我国ASCVD降脂治疗模式90%以上为单用他汀类药物，且中高强度他汀是普遍治疗策略。中高强度他汀可使LDL-C降脂幅度达30% ~ 50%，而他汀联合PCSK9抑制剂可进一步提高其降幅(75% ~ 85%)[11]。FOURIER研究显示，他汀联合依洛尤单抗治疗48周治疗后，LDL-C水平从试验前的2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降幅为67%，同时LP(a)降幅为26.9%，主要终点事件RR 值为0.85[12]。ODYSSEY OUTCOMES研究中，他汀与阿利西尤单抗联用，48个月后LDL-C降至1.38 mmol/L，主要终点事件RR值为0.85[13]。本研究中，经过3个月的他汀联合依洛尤单抗治疗，TC、LDL-C水平分别从试验前的4.93 mmol/L、3.26 mmol/L 降至 2.45 mmol/L、0.80 mmol/L，平均降幅约50%、75%，LDL-C达标率高达97.6%；LP(a)也从平均 207 mg/L 降至平均 151 mg/L，降幅为27%，降脂疗效和血脂达标率明显高于单纯应用他汀的治疗组。这些研究显示依洛尤单抗联用他汀可大幅度降低LDL-C水平，达标率高，接近100%，而且患者的TC、TG、LP(a)较试验前亦有所降低，说明依洛尤单抗降脂效果明确、高效。

对于依洛尤单抗的安全性考虑，主要包括两个方面，一是依洛尤单抗本身引起的药物不良反应，二是强效降脂导致患者极低水平LDL-C时可能存在的隐患。依洛尤单抗常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染症状、背痛、关节痛以及注射部位反应等，但这些均为轻微不良反应[14]。Blom等[15]研究发现，依洛尤单抗常见的不良反应包括上注射部位反应(5.7%)、呼吸道感染(9.3%)、鼻咽炎(10.5%)、流感样症状(7.5%)和背痛(6.2%)等。在本研究中，应用依洛尤单抗后少部分患者出现了流感样症状、关节痛以及注射部位硬结瘀青等轻微不良反应，其中大多数为一过性，未予特殊处理均自行缓解消失，未出现危及生命或需要住院处理的严重不良反应。另一方面，有研究显示极低的LDL-C水平可能导致恶性肿瘤、出血性脑卒中和非心血管死亡风险增加[16-17]。然而，在两项关于依洛尤单抗的开放式随机临床试验中，与LDL-C水平较高(＞1.04 mmol/L)的患者相比，LDL-C较低(＜1.04 mmol/L)的患者不良反应发生率并未升高[18-19]。本研究中，包括1例0.07 mmol/L 在内的极低水平 LDL-C(＜0.5 mmol/L)患者在研究期间并未观察到脑出血、认知功能障碍、恶性肿瘤发生等不良反应的发生，但外周血长期维持低水平LDL-C是否会对身体产生不良影响还有待进一步随访。

PCSK9抑制剂代表药物依洛尤单抗目前已广泛应用于成年人或年龄超过12岁青少年纯合子型家族性高胆固醇血症、与ASCVD相关的血脂异常以及LDL-C不达标心血管疾病高危人群的治疗[20]。依洛尤单抗强效的降脂作用和良好的安全性，使其在动脉粥样硬化疾病治疗中发挥重要作用。但另一方面，由于其上市时间较短，长期应用的安全性还有待进一步观察。