逐渐停药对瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏的影响

李欢 王韬 李辉 扶晟 李瑞钰 王立勋

【摘要】 目的：探討逐渐停药对瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏的影响，以期为临床缓解患者的痛觉敏感提供新的途径。方法：选取2018年1月-2019年12月在中山市小榄人民医院住院治疗且择期行腹腔镜胆囊切除术的患者108例，根据随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组54例。对照组患者给予持续输注瑞芬太尼，给药速率为0.3 μg/（kg·min）;研究组患者给予逐渐停药方案。记录两组患者的麻醉时间及拔管时间，评价两组患者苏醒即刻、术后6 h、术后24 h的疼痛程度，吗啡消耗量，痛觉过敏程度以及术后不良反应发生情况，并分析痛觉过敏程度与疼痛程度、吗啡消耗量的相关性。结果：两组麻醉时间，拔管时间，术前及术后6、24 h VAS评分，术后6、24 h吗啡消耗量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组术前痛觉过敏阈值比较，差异无统计学意义（P>0.05），研究组术后6、24 h的痛觉过敏阈值均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者的恶心、头痛、头晕以及寒战的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经Pearson相关性分析得出痛觉过敏程度与术后6 h和术后24 h VAS评分之间均无显著相关性（P>0.05）;痛觉过敏程度与术后6 h和术后24 h吗啡消耗量之间均无显著相关性（P>0.05）。结论：逐渐停药可以提升瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者的疼痛阈值，缓解疼痛过敏，对临床具有积极的指导意义。

【关键词】 逐渐停药 瑞芬太尼 持续输注 腹腔镜 胆囊切除 痛觉过敏

Effect of Gradual Withdrawal on Hyperalgesia in Patients Undergoing Laparoscopic Cholecystectomy with Continuous Infusion of Remifentanil/LI Huan， WANG Tao， LI Hui， FU Sheng， LI Ruiyu， WANG Lixun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 0-059

[Abstract] Objective： To investigate the effect of gradual withdrawal on hyperalgesia in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy with continuous infusion of Remifentanil. Method： A total of 108 patients who underwent laparoscopic cholecystectomy in Zhongshan Xiaolan People’s Hospital from January 2018 to February 2019 were enrolled. Patients were randomly divided into control group and study group according to the digital table method， 54 cases in each group. Patients in the control group were given continuous infusion of Remifentanil at a rate of 0.3 μg/（kg·min）; patients in the study group were given a gradual withdrawal schedule. The anesthesia time and extubation time of the two groups were recorded. The pain degree immediately after awakening， 6 h after operation and 24 h after operation， Morphine consumption， degree of hyperalgesia and postoperative adverse reactions of the two groups were evaluated， the correlation between the degree of hyperalgesia and the degree of pain， Morphine consumption was analyzed. Result： There were no statistically significant differences in anesthesia time， extubation time， VAS scores before and 6 and 24 h after operation， Morphine consumption at 6 and 24 h after operation between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in the hyperalgesia threshold between the two groups before operation （P>0.05）. The hyperalgesia thresholds in the study group at 6 and 24 h after operation were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of nausea， headache， dizziness and chills between the two groups （P>0.05）. Pearson correlation analysis showed that there were no significant correlations between the degree of hyperalgesia and the VAS score at 6 h and 24 h after operation （P>0.05）; there were no significant correlations between the degree of hyperalgesia and Morphine consumption at 6 h and 24 h after operation （P>0.05）. Conclusion： Gradual withdrawal can improve the pain threshold of patients with laparoscopic cholecystectomy under continuous infusion of Remifentanil， relieve pain allergy， and have positive guiding significance for the clinic.

[Key words] Gradual withdrawal Remifentanil Continuous infusion Laparoscopy Cholecystectomy Hyperalgesia

First-author’s address： Zhongshan Xiaolan People’s Hospital， Guangdong Province， Zhongshan 528415， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.013

腹腔镜胆囊切除术患者的术后疼痛治疗仍不理想，临床上寻求有效的药物以及治疗手段预防术后痛觉过敏是缓解术后疼痛的新挑战[1-2]。临床上常用的麻醉药物为瑞芬太尼，瑞芬太尼临床持续给药可能会诱发疼痛过敏（OIH），其诱发率高于其他的阿片类药物[3-4]。临床上常用盐酸可乐定，氯胺酮、一氧化氮、硫酸镁等药物，均能在一定程度上缓解由于瑞芬太尼持续输注诱发的痛觉过敏情况，但也有研究指出，额外给药干预可能会对患者机体带来不必要的并发症[5-6]。有研究指出，逐渐停药属于缓解痛觉过敏的一种切实可行的方法[3]。目前，对于瑞芬太尼逐渐停药应用于腹腔镜胆囊切除术报道较少，本研究拟通过对比给予腹腔镜胆囊切除术患者不同瑞芬太尼给药方式，评价逐渐停药对瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏的影响，以期为临床提供缓解腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏提供一种新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2018年1月-2019年12月在中山市小榄人民医院住院治疗且择期行腹腔镜胆囊切除术的患者108例，其中，男50例，女58例，平均年龄（59.3±9.7）岁，平均体重（63.2±3.9）kg，美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ、Ⅱ级。纳入标准：行腹腔镜胆囊切除术;不合并其他重要器官的损伤;临床资料齐全。排除标准：合并严重心、脑血管疾病的患者;依从性较差，不能按时完成研究治疗的患者;既往合并胆囊手术史的患者;对药物过敏者;合并恶性肿瘤的患者;合并有神经类疾病，无法正确表达自己意愿的患者。根据随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组54例。本研究经本院伦理委员会审查同意，伦理审查批号：ZS-20160814。患者对本研究知情同意。

1.2 方法 所有患者在术前禁食8 h，实时检测血压，脉搏，氧饱和度，心电图以及脑电双频谱指数，麻醉前诱导采用丙泊酚（生产厂家：西安力邦制药有限公司，批准文号：国药准字H20040300，规格：50 mL︰0.5 g）2 mg/kg，瑞芬太尼（生产厂家：江蘇恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20143315，规格：2 mg）1 μg/kg，咪达唑仑（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20031071，规格：5 mL︰5 mg）0.05 mg/kg，罗库溴铵（生产厂家：重庆药友制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20183254，规格：5 mL︰50 mg）0.6 mg/kg，采用气管插管后机械通气，术中采用七氟烷（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20080681，规格：100 mL）联合瑞芬太尼对麻醉进行维持，其中七氟烷呼气末浓度维持在2.0%，对照组患者给予持续输注瑞芬太尼，给药速率为0.3 μg/（kg·min）;术后给予患者常规护理干预。研究组患者给予逐渐停药方案，具体实施方法为：患者术中给予瑞芬太尼的速率为0.3 μg/（kg·min），根据手术的时长，在预计手术完毕30 min时将瑞芬太尼的输注速度降至0.2 μg/（kg·min），持续时间约15 min，在预计手术完毕15 min时将瑞芬太尼的输注速度降至0.1 μg/（kg·min），持续时间约15 min，待所有操作完成后停药。术后给予患者常规的护理干预。

1.3 观察指标及评价标准 记录两组患者的麻醉时间及拔管时间，评价两组患者苏醒即刻、术后6 h、术后24 h的疼痛程度，吗啡消耗量，痛觉过敏程度以及术后不良反应发生，并分析痛觉过敏程度与疼痛程度的相关性。其中麻醉时间定义为从麻醉诱导开始计算至手术结束时间间隔;拔管时间定义为从手术结束至气管导管拔除的时间间隔。患者疼痛程度采用疼痛视觉模拟评分（VAS）进行评价，最低分0分表示无痛觉，最高分10分表示剧烈疼痛、无法忍受，分值越高表示疼痛程度越严重。VAS评分≥4分时进行吗啡（生产厂家：东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批准文号：国药准字H21022436，规格：1 mL︰10 mg）静脉注射，剂量3 mg，按照患者需求重复给药直至VAS评分低于4分。痛觉过敏程度的评价采用Von frey刺激仪（美国IITC公司的BW-EVF2393）进行，测定时患者闭眼并尽量放松，将刺激针刺激手术切口下方2 cm处，然后逐渐增加压力，以患者感觉疼痛的压力值作为痛觉过敏的阈值，测定3次取均值。不良反应包括恶心，头晕，头痛以及寒战。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，两组患者的麻醉时间，拔管时间，疼痛程度，吗啡消耗量等计量资料采用（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男24例，女30例;平均年龄（58.7±9.0）岁;平均体重（62.8±3.7）kg。研究组男26例，女28例;平均年龄（59.9±9.2）岁;平均体重（63.6±3.8）kg。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组麻醉时间及拔管时间比较 两组麻醉时间及拔管时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 两组VAS评分比较 两组苏醒即刻、术后6 h和术后24 h的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组吗啡消耗量的比较 两组术后6 h和术后24 h的吗啡消耗量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.5 两组痛觉过敏阈值比较 两组术前的痛觉过敏阈值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;研究组术后6 h和术后24 h的痛觉过敏阈值均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 VAS评分、吗啡消耗量与痛觉过敏程度的相关性 经Pearson相关分析得出，痛觉过敏程度与术后6 h和术后24 h VAS评分之间均无显著相关性（P>0.05）;痛觉过敏程度与术后6 h和术后24 h吗啡消耗量之间均无显著相关性（P>0.05）。见表5。

2.7 两组不良反应发生情况比较 两组患者的恶心、头痛、头晕以及寒战的发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.690，P=0.406），见表6。

3 讨论

痛觉过敏是指外周组织损伤或者炎症诱发的机体对伤害性刺激产生过强的伤害反应，文献[7-8]指出，阿片类药物可能会诱发痛觉过敏，其中以瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏最为严重[9]。本研究探讨逐渐停药方案对瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏的影响，并取得了满意的疗效。

与传统的治疗方式相比，逐渐停药方案可以有效改善瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者痛觉过敏，但是对患者麻醉时间，拔管时间，疼痛程度以及吗啡使用剂量的影响不明显。文献[10-11]指出，采用药物干预可以有效地缓解瑞芬太尼持续输注诱发的痛觉过敏，但是可能会诱发新的不良反应，逐渐停药治疗方案不仅可以有效地改善手术患者的痛觉过敏，而且并未增加患者的不良反应，属于一条切实可行的治疗途径。一项以大鼠为研究对象的结果显示，瑞芬太尼持续输注后突然停药会对大鼠造成伤害—出现“脊髓背角长时程现象”[12]，而此现象又是造成中枢敏化的重要机制。鉴于此项重要发现，临床上提出逐渐停药可能会缓解脊髓背角长时程诱发的痛觉过敏[13]。本项研究结果显示，逐渐停药可以提升瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者术后6 h以及24 h的切口附近的痛觉过敏阈值。对于该方案能提升手术患者痛觉过敏阈值的确切机制尚不明确，但是有动物实验的研究指出，可能的机制包括：当阿片受体暴露在外源性激动剂时，可能会转变为细胞核内体，在该刺激性的激动剂停止刺激时，阿片受体会从细胞核内体重新转变回归至细胞膜上[14-16]，但是此过程需要一定的时间缓冲，而临床上常用的瑞芬太尼，其对应所需的这个过程相对短暂。常规治疗-突然停药会诱发瑞芬太尼持续输注时造成的内部阿片受体过度集中，并会快速的回归至细胞膜，使得大量的阿片受体出现的细胞膜上，机体并不能做出调整，从而形成痛觉过敏[17-19]。本研究采用的逐渐停药就是给予阿片类物质在机体内的调控时间，但是更确切的机制尚不明确，需要进一步深入研究。

在评估逐渐停药对患者痛觉以及吗啡用量的影响不明显后，本研究又进一步研究了疼痛与痛觉过敏的相关性，研究结果显示，经Pearson相关性分析得出痛觉过敏程度与术后6 h、术后24 h VAS评分以及吗啡消耗量之间均无显著相关性。可能的原因为，患者的疼痛敏感程度属于一个客观指标，疼痛程度属于主观评价指标，疼痛程度指标除了受自身疼痛敏感程度的影响，还会受到患者自身认知程度，教育程度以及患者情绪等多种因素的影响[20-21]。本研究采用的微创治疗所造成的疼痛感不明显，采用视觉模拟评分并不能很好地区分其中的差异。因此，造成疼痛程度以及吗啡用量均与痛觉过敏无相关性。

綜上所述，逐渐停药可以提升瑞芬太尼持续输注下腹腔镜胆囊切除术患者的疼痛阈值，缓解疼痛过敏，对临床具有积极的指导意义。

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（收稿日期：2021-07-19）（本文编辑：占汇娟）