计算化学和虚拟仿真技术在制药工程专业有机化学教学中的应用实践

陈凯，向皞月，江峰，刘耀驰，阳华

（中南大学 化学化工学院，湖南长沙 410083）

有机化学是研究有机化合物的组成、结构、性质、相互转化及其规律的一门学科，是化学、药学类专业本科生必修课之一。“有机化学”是制药工程专业核心基础课之一，对于后续专业课程“药物化学”“药物合成”“生物化学”及“药物合成与设计”的学习具有重要的支撑作用。“有机化学”课程中涵盖的有机化学物种类众多、结构多样，同时反应机理抽象难懂，使得学生学习难度增大且较难形成完整的知识体系。因此，如何在课堂教学中将专业基础知识、专业特色及现代化教学手段相结合以提高教与学的质量，成为有机化学教学改革的关键问题之一[1-2]。

伴随着计算机技术的发展，计算化学在化学及相关学科研究中的应用越来越广泛，已成为化学、药学及生物研究的强有力工具[3]。同时，计算化学相关软件在教学中的重要性也越来越突出[4]。值得注意的是，计算化学软件可以形象直观地展示分子的三维立体结构，研究有机化合物的物理化学性质和化学反应机理，帮助学生更好地理解化合物分子结构，建立有机化学分子结构、能量与理化性质之间的关联，使学生更好地掌握有机化学的相关理论知识。然而，计算化学软件的使用大都具有一定的专业性，对于大部分有机化学任课教师和本科生而言具有较高的难度。因此，如何突破专业软件的限制，将三维模型和反应机理等信息以更加简单便捷的方式呈现是亟待解决的难题。

虚拟仿真技术的迅猛发展为上述问题提供了行之有效的解决方案[5]。基于计算化学的模拟结果，借助3D虚拟仿真技术开发和制作相应的有机分子结构和反应历程的3D交互虚拟动画，可以在网络端展示计算化学软件的相关结果。这些交互动画可以用于课堂辅助教学，也便于学生课后自主学习。依托中南大学矿冶工程化学（国家）虚拟仿真实验教学中心，将计算化学和虚拟仿真技术引入制药工程专业有机化学教学，在教学实践中取得了较好的效果，因此概述了这一教学模式所做的探索和实践。的教训。通过沙利度胺案例的教学，可以使学生领悟立体构型判定的重要性，帮助学生树立专业意识和专业自豪感。学生可以在课前或课后通过网络端虚拟仿真平台熟悉沙利度胺两种立体构型的区别，提升学生的空间想象能力，从而更好地理解对映异构体的差别。沙利度胺两种对映异构体的结构如图1所示。

图1 沙利度胺两种对映异构体的结构

1 计算化学和虚拟仿真应用于有机化学教学的探索

1.1 绝对构型的判断

手性现象普遍存在于自然界中，构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。立体构型R/S的判断是有机化学教学中的一个难点[6]。对于初学者来说，确定异构体的立体结构需要有一定的空间想象力。而由于初学者对有机分子结构的认识相对匮乏，在头脑中难以形成相应的立体形象，部分学生在立体化学的学习中遇到了较多障碍。基于计算化学软件，如ORCA、Gaussian、GAMESS，优化后的结构参数，在3Ds Max或Unity 3D等软件中建立有机分子的结构模型，通过基于网络的虚拟仿真平台展示，学生或授课教师可以通过鼠标旋转、放大或缩小分子模型，从而帮助学生熟悉分子的立体结构，增强空间立体想象力。

绝大多数小分子药物具有手性中心，且两种手性分子一般具有明显不同的生物活性。因此，手性分子立体构型的判断，是制药专业学生必须掌握的知识技能。在人类药物史上，沙利度胺（反应停）事件是手性化合物最著名的案例之一，也是用药安全史上最惨痛

1.2 构型与构象的区别

构型与构象是立体有机化学中的两个基本概念，也是有机化学教学中的一大难点[7]。构型异构体和构象异构体具有相同的分子构造，区别在于构象异构体之间的转变仅通过单键旋转就可以实现，而构型异构通常伴随着共价键的断裂和生成。构象异构主要包括旋转异构（如烷烃）和翻转异构（如有机胺）；而构型异构主要包括对映异构和顺反异构。通常情况下，构象异构体之间转变的能垒较低，室温下可以快速转换；而构型异构体之间的互变具有较高的能垒，一般可以分离得到不同的构型异构体。

对于构型和构象异构，部分学生往往因缺乏空间想象力，在学习中感到抽象和难以理解，容易将两个概念混淆。采用计算化学手段在分子水平上模拟构型异构体和构象异构体之间的转变，并通过虚拟仿真技术平台进行展示，有利于简化问题和提升学习兴趣。

以三甲胺的翻转为例，部分同学往往错误地认为三甲胺氮原子的孤对电子从取代基的一侧翻转到另一侧，通过三维结构和分子轨道展示，可以让学生更好地理解电子的波动性质。如图2所示，学生可以直观地看到三甲胺中氮原子采取sp3杂化，孤对电子占据其中一个杂化轨道；在翻转过渡态中，氮原子采取sp2杂化，孤对电子占据氮原子未参与杂化的p轨道。另一个例子是双键的旋转产生顺反异构。如图3所示，从乙烯双键旋转的势能面可以直观看出烯烃的π键形成到断裂的过程。三甲胺翻转的能垒仅为27.196 kJ/mol，在室温下的翻转速率约为1.0×108s-1，而乙烯双键旋转的能垒则高达262.755 kJ/mol，在室温下几乎不可能进行。在教学中，可以安排学生在课后自学过渡态理论的相关知识，了解反应速率的计算方法。通过三甲胺翻转和乙烯双键旋转反应速率的比较加深学生对构型和构象等概念的理解，并帮助学生建立结构、能量和性质之间的关联。

图2 三甲胺翻转的势能面

1.3 反应机理的动态演示

有机反应机理是有机化学学习的核心内容和主线，也是系统掌握和灵活运用各类有机化合物性质的关键[8]。对于刚接触有机化学的学生而言，有机反应机理过于抽象，难以掌握。利用虚拟仿真平台以动画形式直观展示整个过程，有助于加深学生对反应机理的理解。结合能量、过渡态结构、前线轨道及电荷数量与分布等信息，可进一步提升学生对反应本质的理解，达到举一反三、融会贯通的学习效果。如图4所示，以Diels-Alder反应为例，异戊二烯与丙烯、丙烯酸甲酯的反应能垒分别为133.888 kJ/mol（TS1）、98.324 kJ/mol（TS2），在 路 易 斯 酸 AlCl3的 催 化下，丙烯酸甲酯的反应能垒可以进一步降低，仅为51.045 kJ/mol（TS3）。结合前线轨道分析[9]，使学生熟悉前线轨道理论分析反应性质的方法，并进一步理解催化剂加快反应速率的本质。上述反应机理的动画演示可以作为单独的素材方便教师课堂展示及学生课后学习，也可以集成到相应的有机化学虚拟仿真实验中，加深学生对实验原理的理解（图5）。

图5 Diels-Alder反应的虚拟仿真演示实验

3 结语

有机化学是化学、药学类专业重要的基础课程，对于后续专业课程具有重要的支撑作用。借助计算化学模拟和虚拟仿真技术等现代化教学辅助手段，在制药工程专业有机化学的课程教学中进行了探索和实践。基于360°全景分子结构和分子轨道展示、反应机理的动画演示及对应势能曲线分析，在增加直观性的同时，有助于学生熟悉相关概念，理解化学反应的本质，并鼓励学生使用、掌握计算化学、虚拟仿真等现代化技术，激发学生对有机化学微观世界的探索兴趣。