顺铂腹腔热灌注联合静脉化疗治疗胃癌疗效及对血清IGF-1 VEGF EGFR水平的影响

闵 涛， 刘丽华， 李鑫月， 张思奇

(1.电子科技大学医学院附属绵阳医院/绵阳市中心医院肿瘤科， 四川 绵阳 621000 2.四川大学生物治疗国家重点实验室， 四川 成都 610000)

胃癌为临床常见恶性肿瘤，据2015年我国癌症中心的统计数据显示，胃癌的发病率、死亡率均居恶性肿瘤的第2位[1]。由于早期胃癌无特异性症状和体征，与普通消化道疾病类似，易被忽视，因此较多患者确诊时已处于癌症中晚期，丧失手术治疗的最佳时机，对于此类患者，需在充分评估患者疾病分期、年龄、体力状况、治疗风险及意愿等基础上给予化学药物治疗，以减少恶性肿瘤的复发转移并改善预后[2]。静脉化疗是目前较为流行且有效的抗癌方案，大部分患者可耐受，但单一静脉化疗肿瘤易复发，疗效欠佳。腹腔热灌注化疗(Hyperthemic Intraperitioneal Perfusion Chemotherapy，HIPC)是一种新型的化疗技术，其作用原理是将热疗与化疗结合，促使癌细胞表面蛋白变性坏死，增加细胞膜的通透性和流动性，从而杀灭癌细胞[3]。近年来随着分析生物学技术的发展和进步，越来越多研究发现细胞因子，尤其是血清胰岛素样生长因子-1(Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1)、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)、表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)等在胃癌细胞分化、迁移、增殖中发挥着重要作用，与癌变机制存在密切联系[4]。基于此，本研究通过对比顺铂HIPEC联合静脉化疗和单纯静脉化疗治疗胃癌的疗效以及对血清IGF-1、VEGF、EGFR水平的影响，以期为胃癌患者治疗方式的选择提供借鉴。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年1月至2020年1月电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院肿瘤科收治的胃癌患者112例。纳入标准：①所有病例均伴有不同程度的上腹部不适、消瘦、纳差等症状，经影像学检查确诊为胃癌，TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期[5]；②卡氏评分(KPS)评分≥60分，预计生存期≥3个月；③身体状况良好，对本次治疗药物耐受；④依从性良好且自愿参与本研究。排除标准：①消化道梗阻；②凝血功能障碍；③终末期发生肿瘤远处转移；④肝、肾功能严重障碍。根据患者个人意愿及具体情况采用非随机同期对照实验将患者分为观察组60例与对照组52例。本研究经伦理委员会批准。

1.2治疗方法：观察组予顺铂HIPEC+静脉化疗，静脉化疗选用紫杉醇(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20057404)135mg/m2静脉滴注d1，21d为一个周期，化疗6周期。HIPEC于每周期静脉化疗的d1、d8实施，常规留置腹腔灌注管，连接仪器，启动体外循环热灌注治疗仪，将配制好的50mg顺铂(云南植物药业有限公司，国药准字H53021740)+3000mL生理盐水加热至38℃恒温，以100mL/min的流速将药液灌入腹腔，使药液在腹腔内保留5～6min，再将灌注液回抽至热灌注仪，持续灌注60～90min，嘱患者每30min变换一次体位，维持腹腔内化疗液2000mL以上，视情况予镇痛、解痉处理，治疗结束在腹腔内留置1000mL化疗液，外接引流袋，使化疗液缓慢流出。对照组：采用紫杉醇+顺铂20mg/m2静脉滴注d1～d3，紫杉醇用法同观察组，21d为一个周期，化疗6周期。

1.3观察指标：治疗结束4周后行增强CT复查，判定两组患者近期疗效，记录两组患者不良反应发生情况，判定采用世界卫生组织(WHO)化疗毒性反应标准。采集患者治疗前、治疗3d后静脉血3mL，使用E610型化学发光免疫分析仪(罗氏公司)及配套试剂盒测定血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)水平。

1.4疗效判定：近期疗效判定采用WHO(1979)制定的实体肿瘤标准[6]:①完全缓解：胃癌病灶组织完全坏死，持续时间超过4周。②部分缓解：胃癌病灶组织最大直径缩小≥30%；③病情稳定：胃癌病灶组织最大直径缩小<30%或增加<20%；④疾病进展：胃癌病灶组织最大直径增加≥20%或产生新的病灶。完全缓解率+部分缓解率即为治疗有效率。

2 结 果

2.1一般资料：两组一般资料比较具有均衡性(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料对比

2.2近期疗效：观察组近期总有效率为61.67%，显著高于对照组的36.54%(P<0.05)，见表2。

表2 两组近期疗效对比n(%)

2.3不良反应：两组不良反应均以Ⅰ～Ⅱ度为主，观察组恶心呕吐、骨髓抑制的发生率显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应情况对比n(%)

2.4血清IGF-1、VEGF、EGFR水平：治疗前，两组血清IGF-1、VEGF、EGFR水平对比无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均降低，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组各指标治疗前后差值大于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组血清IGF-1 VEGF EGFR水平对比

3 讨 论

近年的调查显示，我国胃癌患病率和死亡率有所降低，但每年仍有近1/4的恶性肿瘤死亡病例由胃癌导致[7]，这使得胃癌成为临床防治的难点及研究热点之一。化疗对于胃癌不可或缺。有研究显示，对于胃癌中晚期患者，联合化疗优于最佳支持治疗[8]，但尚未形成统一标准。紫杉醇类、铂类是临床常用的化疗药物，能减少癌细胞转移，但受腹膜弥散屏障作用影响，静脉化疗药物抵达腹腔时浓度已然较低，无法彻底杀灭癌细胞，而增加药物剂量浓度又会加重患者不良反应，影响化疗效果，因此其临床应用备受争议[9]。

近年来HIPEC越来越受到重视，其在腹腔化疗的基础上利用热疗增强化疗药物的热动力效应，把热疗与化疗有机结合，从而提高癌症治疗效果。早前已有研究发现癌组织具有较强的热敏感性，依靠高温和药物相结合产生的的热力学效应，可提升化疗药物的细胞毒性作用和靶分子反应率[10]。本研究显示，观察组近期总有效率为61.67%，较对照组的36.54%更高，提示顺铂HIPEC与静脉化疗联合治疗胃癌的近期疗效优于单一静脉化疗。分析可能的原因是[11]：①顺铂在42℃～43℃时对癌细胞的敏感性相比常温(37℃)状态下更高，搭配HIPEC能够产生协同作用，加速癌细胞的变性和坏死，提高癌细胞杀灭效果；②HIPEC能使化疗药物直达腹腔内病灶，高浓度的化疗药物在腹腔内积聚，延长药物作用时间，加速癌细胞坏死；③腹腔内化疗药物经门静脉吸收后进入肝脏，能有效抑制肝转移的癌细胞，进而减少肝功能损害。但值得注意的是，HIPEC和静脉化疗期间不良反应较为常见，可能会影响治疗进展及预后。本研究中，两组不良反应主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，并未出现Ⅳ度不良反应及化疗相关性死亡，观察组恶心呕吐、骨髓抑制的发生率较对照组略高。张群[12]等观察HIPEC联合全身静脉化疗组和单纯全身静脉化疗组治疗胃癌的不良反应，发现两组不良反应发生率比较并无显著差异，本研究结果与之相悖，可能与本次研究纳入病例对HIPEC和全身静脉化疗药物不良反应的个体敏感性较高有关，并不能推论到所有胃癌患者身上，后期还需扩大样本的覆盖面得到更有力的说服数据。

IGF-1主要由肝脏分泌，参与癌细胞组织增殖、凋亡、分化及转化。VEGF是具有特异性作用的生长因子，具有促血管生成、抑制细胞凋亡等作用，是可靠的肿瘤标志物。EGFR是酪氨基酸激酶Ⅰ型受体家族成员之一，其过度表达或异常激活会导致肿瘤细胞生长调节失控，因此被认为是治疗肿瘤的有效靶点[13]。文献报道，VEGF、EGFR在胃癌中表达率较高，且分子生物学提示VEGF与IGF-1、EGFR在肿瘤发生、发展过程中有相互协同作用[14]，因此降低胃癌患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，对于提升化疗效果、控制患者病情有重要意义。本研究显示，受肿瘤细胞增殖影响，两组治疗前血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均较高；治疗后，两组血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均明显降低，且观察组低于对照组，可见顺铂HIPEC联合静脉化疗可显著下调患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，进而提高抗肿瘤效果。分析原因可能是：顺铂HIPEC联合静脉化疗通过提升化疗药物的抗肿瘤活性，抑制胃癌组织细胞的增殖和分化，加速癌细胞凋亡，同时抑制癌细胞新生血管生成，阻止肿瘤因子和受体结合间的信号传导，从而降低IGF-1、VEGF、EGFR表达。

综上所述，顺铂HIPEC联合静脉化疗治疗胃癌的近期疗效、患者生活质量、血清IGF-1、VEGF、EGFR改善程度均优于单一静脉化疗，且药物毒副反应少，值得临床推广应用。但本研究仍存在以下不足：如纳入样本量较少、随访时间较短等，至于该方案对胃癌患者的远期疗效如何，有待进一步深入研究论证。

本研究结果所示，采用顺铂HIPEC与静脉化疗联合治疗胃癌，不仅短期疗效显著，还能下调患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，且无严重不良反应，不失为除外科治疗外可供胃癌患者选择的理想治疗方案之一。