血清不同水平NT-proBNP与sST2老年心衰患者临床基线资料、住院死亡发生风险比较

王鑫，杨萍，李关羽，史方海

1中南大学湘雅医学院附属海口医院暨海口市人民医院老年病科，海南海口 570208；2山东省荣军总医院老年病科，山东济南 250000

心力衰竭（简称心衰）是由多种疾病导致临床心功能不全的复杂综合征的终末期表现，其病理生理发生发展常常伴随血液中多种生物指标的变化。老年慢性心衰是心衰人群中治疗的难点，具有易复发、不可逆转和病死率高的临床特点。目前与老年心衰心脏特异性最强，且关系最密切的常用蛋白标志物有N末端B型利钠肽（NT-proBNP）、肌钙蛋白。可溶性刺激生长因子基因表达2蛋白（sST2）是国际心衰研究发现的最新生物标志物，被认为与心肌牵拉、心肌重塑密切相关[1]。研究表明，利钠肽与sST2均在心脏负荷增加的情况下通过调控基因表达增加血中标志物水平[2-3]。国内外多项研究表明，联合这两种标志物可提高认识老年高危心衰患者的能力[3-4]。然而目前尚缺少针对国内人群的进一步量化分析。心衰患者临床检测时也会出现两种标志物水平变化不一致的情况，这常会给临床医师带来困惑。为此，本研究比较了血清不同水平的NT-proBNP、sST2在老年心衰患者临床联合检测中不同危险因素的临床特点，以及两者联合检测对心衰住院患者的住院死亡风险评估，为临床精准尽早诊断老年心衰提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2020年10月在我院因心衰住院的160例老年患者为研究对象。其中男106例、女54例，年龄（68.7±9.6）岁。根据纽约心脏协会（NYHA）心功能分级，Ⅳ级患者46例。主要合并症为冠心病（67例）、糖尿病（42例）、心房颤动（44例）、肺部感染（39例）。入选标准：①心脏病基础病因，具有呼吸困难、运动耐力明显下降和（或）水肿等症状，结合病因、查体、超声心动图及胸片明确诊断为心衰的患者[5]。②性别不限，年龄＞60岁。排除标准：入院时确诊为急性冠状动脉综合征、肿瘤及肺动脉栓塞、下肢严重静脉病变的患者。多次入院的患者以第一次入院情况为准。本研究通过我院伦理委员会批准，所有研究患者签署知情同意书。

1.2 血清NT-proBNP和sST2测定及分组 入院12 h内留取研究对象静脉血3 mL并离心，乙二胺四乙酸抗凝后于-80℃冰箱保存备用。采用美国美艾利尔公司NT-proBNP试剂盒，应用电化学发光免疫法测定血清NT-proBNP。采用美国Critical Diagnostics公司sST2试剂盒，应用酶联免疫吸附法测定血清sST2。根据研究对象NT-proBNP与sST2中位数水平（NT-proBNP为 1 557 ng/L，sST2为 37.09 μg/L），将患者分为4组：A组（NT-proBNP＜1 557 ng/L+sST2＜37.09 μg/L）53 例 、B 组（NT-proBNP≥1 557 ng/L+sST2＜37.09 μg/L）26例、C组（NT-proBNP＜1 557 ng/L+sST2≥37.09 μg/L）27例、D组（NT-proBNP≥1 557 ng/L+sST2≥37.09 μg/L）54例。

1.3 观察指标 于入院时收集并记录研究对象的人口学资料（年龄、性别、血压、NYHA分级）、实验室检查指标[白细胞计数、血红蛋白、白蛋白、直接胆红素、血钠、估算肾小球滤过率（eGFR）]、伴随疾病（冠心病、糖尿病、心房颤动、肺部感染）等情况。入院48 h内对研究对象行超声心动图检查，评价左心房内径、左心室舒张末期内径（LVEDD）及左心室射血分数（LVEF）。同时统计在研究期间患者住院自然日发生死亡的例数。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。所有连续性变量的正态性分布采用Kolmogorov-Smironov检验，符合正态分布的连续性变量以±s表示，多组间比较采用方差分析；非正态分布的连续性变量采用中位数及范围表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料采用例及百分比表示，组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用Bonferroni校正；采用多因素Cox回归分析各组患者住院死亡风险。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清不同水平NT-proBNP与sST2老年心衰患者临床基线资料比较 4组临床基线资料除性别、糖尿病例数外，其他指标比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。为了进一步分析sST2与NT-proBNP不同水平分组患者临床特点的差异，行两两比较，B组与C组相比，B组年龄、eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）比例、白细胞计数及LVEF、LVEDD、血红蛋白、血钠水平增高（校正P均＜0.05），心房颤动发生比例、肺感染发生比例减少（校正P均＜0.05）。见表1。

表1 血清不同水平NT-proBNP与sST2老年心衰患者临床基线资料比较

2.2 血清NT-proBNP与sST2水平与老年心衰患者住院死亡发生风险的关系 住院期间160例老年心衰患者中11例死亡，其中A组1例、B组1例、C组3例、D组6例。组间比较，D组患者住院病死率最高（P＜0.001），其余三组病死率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。采用多因素Cox回归模型分析各组患者不同临床基线资料与住院死亡风险的关系，在校正了性别、年龄、收缩压、NYHAⅣ级、冠心病、心房颤动、肺部感染、LVEDD、LVEF、血红蛋白、白蛋白、直接胆红素、血钠及eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）后，D组患者住院死亡发生风险是A组患者的5.141 倍（HR=5.141，95%CI：1.298～15.703，P=0.018）。见表2。

表2 血清NT-proBNP与sST2水平与老年心衰患者住院死亡关系的多因素Cox回归分析

3 讨论

心衰作为一种复杂的临床综合征，其发生发展常伴随多种病理生理改变。BNP主要存在于心室肌细胞中，其分泌不但依赖于心室的容积扩张和压力负荷增加，还独立于血流动力学因素，受心动过速、激素及血管活性肽（如内皮素及血管紧张素Ⅱ）的调节[6-7]。ST2作为IL-1受体家族成员，主要包括跨膜型ST2（ST2L）和sST2两种异构体，ST2不但可以由巨噬细胞或CD4+T辅助淋巴细胞释放并参与炎症和免疫反应，还存在于心肌细胞及心脏成纤维细胞中，通过IL-33/ST2L信号通路参与抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑。sST2通过和ST2L竞争与IL-33的结合位点，从而参与心肌重塑。既往动物模型证实，结扎动物主动脉后NT-proBNP与sST2表达均呈明显升高[8]，同时，体外细胞研究表明，机械牵拉心肌细胞亦可增加NT-proBNP与sST2的表达[9-10]。虽然这两种类型标志物的生成机制类似但却反映心衰不同的病理生理机制，NT-proBNP主要参与调节循环系统容量及压力，sST2主要参与心肌重塑过程[11-12]，因此同一患者两指标可能存在差异。

本研究通过检测老年心衰住院患者血清NT-proBNP、sST2并进行不同水平分层发现，4组临床基线资料除性别、糖尿病例数外，其他指标比较差异均有统计学意义。进一步两两比较发现，B组较C组年龄、eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）比例、LVEDD及血钠水平增高，这可能源于肾素—血管紧张素—醛固酮系统的激活，出现肾灌注不足和血钠吸收增加。C组心房颤动、肺部感染发生比例较B组高，而白细胞计数及血红蛋白水平降低，提示老年心衰患者伴发上述危险因素可能影响血清sST2水平，发生心律失常和炎症感染的比例增加。本研究结果显示，血清NT-proBNP（≥1 557 ng/L）及sST2（≥37.09 μg/L）水平同时升高的D组患者住院病死率最高，其余三组病死率比较差异无统计学意义。Cox回归分析结果也发现，D组患者住院死亡发生风险是NT-proBNP及sST2水平同处于低水平A组患者的5.141倍，临床结局与本文研究结果一致。

综上所述，NT-proBNP和sST2虽然产生机制相近但具有各自的病理生理机制，联合检测可以更好理解心衰发生发展机制的综合与复杂性[[13-17]。血清NT-proBNP与sST2联合检测有利于临床及早诊断伴发不同危险因素的老年心衰患者，且两者均升高的老年心衰患者的住院死亡风险最高。本研究样本与观察时间有限，期待更多心衰生物指标检测的研究，为临床应用提供更广阔的前景。