护肝药对肺结核并药物性肝损伤的预防及疗效观察*

(广西贺州市人民医院感染性疾病科，广西 贺州 542899)

结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌引起的世界性感染疾病，以肺部最常受累，并损害机体多个脏器[1]。据2017年“十三五”全国结核病防治规划策略与措施估计，全国现有活动性肺结核(需要治疗的肺结核)患者426万[2]。目前患者临床治疗原则是多种药物联合应用，一线抗结核药物主要是异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。治疗过程长，且药物副作用较大，易产生抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI) 、胃肠道刺激、过敏反应等多种并发症，甚至引起肝功能衰竭，严重影响患者预后，是导致治疗终止的常见原因，其不良反应以药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI) 为首。目前，对于肺结核患者，是否应预防性使用护肝药物及使用哪种护肝药均存在争议。本研究以 200 例初发肺结核患者为研究对象，探讨护肝药物甘草酸二胺胶囊、复方甘草酸苷片、谷胱甘肽片对肺结核并药物性肝损伤的预防、疗效及安全性，为肺结核并药物性肝损伤的预防及治疗提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月—2020年11月本院收治的肺结核患者200例，纳入标准：①患者均符合中华人民共和国国家卫生与健康委员会颁布《结核病诊断标准解读》[3]关于肺结核的诊断标准：初治的活动性肺结核，及中华医学会肝病学分会药物性肝病学组所制定的《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》[4]关于药物性肝炎的诊断标准；②年龄在18岁以上；③未参加其它药物临床试验；④无药物过敏。排除标准 ：①抗结核治疗前肝功能异常者；②合并乙型肝炎或丙型肝炎感染以及其他药物引起的肝损伤；③妊娠或者哺乳期患者；④严重心、脑、肺及肾等功能障碍者；⑤免疫功能缺陷者；⑥合并肿瘤者。按照随机数字表法将其分为甘草酸二胺胶囊组(A组)、复方甘草酸苷片组(B组)、谷胱甘肽片组(C组)、无护肝药组(D组)。本研究通过本院伦理委员会审核，患者及其家属均了解本研究目的、意义及方法，并签署相关知情同意书。

1.2方法 ①所有入组的患者均采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺4种抗结核药物治疗，剂量分别是 0.45 g/d、0.3 g/d、0.75 g/d、1.0 g/d，强化期和巩固期分别为 2个月、4个月的标准治疗方案，A组口服甘草酸二胺胶囊 (天晴甘平)150 mg，每天3次，B组患者口服复方甘草酸苷片(美能片)75 mg，每天3次，C组口服谷胱甘肽片(阿拓莫兰)0.3 g，每天3次，D组未加用护肝药物，连续2周。每1周后复查1次肝功能，未出现DILI的患者予出院，出院后3组继续予口服护肝治疗，D组未予以护肝治疗，每月复查1次肝功能，观察半年，以比较3种护肝药物的预防作用及有无护肝药物的差异。②为了比较3种护肝药物对DILI的治疗效果，将D组出现DILI的患者又随机分到A、B、C等3组中，所有DILI患者[(当谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)≥5×ULN，或谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)≥3×ULN 伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素(total bilirubin，TBIL)≥3×ULN，应立即停用所有抗结核药物)]继续予护肝药物治疗2周，每1周复查1次肝功能。比较3种护肝药物对DILI的治疗效果，然后继续治疗达到出院标准，出院后继续予抗结核治疗同时口服护肝药物，观察时间为半年。比较观察3种药物的预防及治疗效果。

1.3疗效评价和安全性评价 ①评价预防效果：每组出现DILI的患者人数/每组总人数。②评价疗效。显效：患者治疗后ALT、AST水平明显下降，低于40 U/L，其他指标无明显异常；有效：患者治疗后ALT、AST水平有所下降，在40～200 U/L之间，其他指标无明显异常；无效：患者治疗后肝功能指标未达到上述标准。评估总有效率=显效率+有效率。③比较各组临床症状(乏力、纳差、恶心、腹胀、肝区不适)好转的时间。安全性评价：治疗过程中密切关注各项生命体征(体温、脉搏、呼吸、血压)及不良反应发生率。不良反应多为皮肤瘙痒、恶心、头痛、心悸、腹胀、乏力、纳差。

1.4进行疗效-成本分析 疗效-成本分析=成本/疗效(总有效率=显效率+有效率)，表示单位疗效花费成本，比值越小越好。

2 结果

2.14组基线资料比较 4组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 4组患者一般资料比较

2.24组药物性肝损伤对比 4组药物性肝损伤发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。而A组、B组、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 4组药物性肝损伤比例

表3 3组药物性肝损伤比例

2.33组疗效对比 将D组的14例药物性肝损伤分到A组、B组和C组，A组为10例，B组为11例，C组为10例。3组疗效对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组疗效对比

2.43组临床症状好转的时间对比 3组临床症状好转的时间差异有统计学意义(P<0.05)。A组与C组比较(P=0.002) ，B组与C组比较(P=0.014)，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组和B组比较(P=0.334 ) ，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组临床症状好转的时间对比

2.53组护肝药物的不良反应情况 3组的不良反应轻微可耐受，最常见的不良反应为皮疹、腹痛、乏力、纳差，发生率均低于10% ，差异均无统计学意义(P>0.05)。C组的耐受性较好。A组、B组均有血压升高、颜面部水肿的副反应，发生率均低于10% 。见表6。

表6 3组护肝药物的不良反应对比结果

2.63组护肝药物的疗效-成本分析 本研究中仅考虑护肝药物成本。同一组患者的护肝药物费用是一样的，药品费用(元) =药品单价×疗程总用量。以6个月为疗程，A组成本为(1.025×3×3×180=1660.50元)。B组为(1.12×3×3×180=1814.40元)。C组为(1.88×3×3×180=3045.60元)。而成本效果比值(成本/疗效)A组(18.45)

表7 3组护肝药物的疗效-成本分析

3 讨论

ATB-DILI是抗结核药物不良反应的主要表现，发生率高，相关研究表明成人发生率为8%～30.0%[5]，危害性大，可表现为转氨酶一过性轻度升高，也可表现为急性肝炎，严重可引起肝衰竭，甚至死亡，少数患者呈慢性肝炎表现，导致患者被迫选择二线抗结核药物进行治疗，或者被迫中止治疗，肺结核的治疗效果大打折扣，甚至引起耐药和治疗失败。其发生机制尚未完全明确，可能与抗结核药物及其代谢产物的直接作用、α1-抗胰蛋白酶缺乏、氧化应激和线粒体功能氧化还原作用动态失衡、基因多态性、炎症、蛋白质组学和代谢组学变化等导致肝损伤有关[6]。如何减轻或预防ATB-DILI的发生，及发生后如何治疗，以确保治疗顺利进行，是治疗肺结核的关键，然而是否应预防性使用护肝药物及使用哪种护肝药仍存在争议。中国结核病防治规划中并未提倡预防性使用护肝药物，世界卫生组织也并未推荐在抗结核药物治疗过程中预防性使用护肝药物。但有研究表明在抗结核同时给予护肝药物能有效预防ATB-DILI的发生[7-8]。

护肝药物品类多，作用机制各有不同，性价比不同。研究发现[9]口服用药与注射剂的预防护肝疗效无显著差异，相同的护肝疗效口服组的成本远低于注射剂组，性价比高。肺结核的标准疗程为6个月，本研究主要探讨是否需要全程预防性使用护肝药物，从药物使用的便捷性、患者依从性及成本方面，本研究选择口服护肝药物。由于护肝药物本身也需要肝脏代谢，其代谢产物也可能有毒性，两种以上药物可在体内相互作用或化学反应后的产物对肝损的影响难以知晓和判断，故预防性护肝治疗者，建议给予一种口服护肝药，不建议联合用药。甘草酸二胺胶囊、复方甘草酸苷片、谷胱甘肽片是临床中常用的口服护肝药物。甘草酸二胺属于18-α甘草酸二铵脂质复合物，由磷脂和甘草酸结合形成，具有抗炎、免疫调节、对肝细胞膜保护、解毒等作用，常用于慢性肝炎的治疗[10]。复方甘草酸苷是以β体甘草酸为主要成分，辅以甘氨酸和半甘氨酸制成的强力肝细胞膜保护剂，抑制磷脂酶A2和脂氧合酶的活性，还具有调节免疫和类固醇样作用，从而具有很强的消炎、利胆、退黄作用[11]。谷胱甘肽是一种人体固有的三肽类物质，参与机体生化代谢过程，使肝细胞免受氧自由基的损害，保护肝细胞，发挥解毒作用，利于药物代谢，但无皮质激素样和抑制炎性介质释放等作用[12]。本研究中，各组DILI发生率：A组(甘草酸二胺胶囊组)为10.00%，B组(复方甘草酸苷片组)为12.00%，C组(谷胱甘肽片组)为12.00%，D组(未加用护肝药物组)为28.00%，差异有统计学意义，提示加用护肝药物组DILI发生率明显低于未加用护肝药物组。李文红等[13]对肺结核药物性肝损伤的相关影响因素研究发现未使用护肝药物(OR=6.349，95%CI：3.562～11.319)肝损伤的发生率为33.33%，使用护肝药物肝损害发生率为7.16%，与本研究结果相符。而A组、B组、C组比较差异无统计学意义，3种护肝药物在预防DILI发生无差异。

而发生DILI后继续予以治疗，A组的有效率为90.00%，B组为81.82%，C组为80.00%，甘草酸二胺胶囊组治疗效果最佳。贾中春[14]研究发现甘草酸二铵胶囊在治疗甲亢性肝损伤疗效上优于还原型谷胱甘肽片，而魏义胜[15]研究发现复方甘草酸苷片对ATB-DILI临床疗效优于还原型谷胱甘肽，与本研究结果相似。其原因考虑可能为：肝脏是机体重要免疫器官之一，炎症因子及其参与的免疫反应是ATB-DILI发病过程中引起肝损伤的重要因素，甘草酸二铵及复方甘草酸苷均能有效降低机体炎症因子水平，发挥抗炎作用。而谷胱甘肽无皮质激素样和抑制炎性介质释放等作用，无法有效地抑制抗结核药物肝损伤的炎性损害及超敏反应，护肝作用相对欠佳。而甘草酸二胺分子极性降低，脂溶性增加，药物活性成分在小肠内的吸收率提高，从而增加药效，抗肝损伤作用增强[16]，但差异无统计学意义。由于本研究中DILI病例数偏少，不能代表总体人群，可扩大样本量，通过多种临床常用护肝药进行对比研究。而临床症状好转的时间比较：A组和B组>C组，甘草酸二胺胶囊和复方甘草酸苷片能更快改善症状，考虑均为甘草酸制剂，均具有皮质激素样和抑制炎性介质释放等作用，具有抗过敏、抗炎，以及免疫调节等多重作用，进而发挥多机制保肝作用，更快地改善临床症状。3种护肝药物最常见的不良反应为皮肤瘙痒、头痛、乏力、纳差，发生率均低于10% ，由于甘草酸制剂可引起假性醛固酮增多症，A组、B组均有血压升高、颜面部水肿、血糖升高、低血钾的副反应，但发生率均低于10% ，而谷胱甘肽片不良反应最少，3种护肝药物的安全性高，不良反应轻微可耐受。

为减轻患者经济负担，进行成本效果分析，期望在这3种药物中能从中找出1种费用较低、效果显著的治疗方案。在本研究中，以6个月为疗程，三组护肝药物的成本：A组(1660.50元)B组(81.82%)>C组(80.00%)，运用成本效果分析，成本效果值(成本/有效率)A组(18.45)

综上所述，护肝药物能降低肺结核药物性肝损伤发生比例，对药物性肝损伤有良好的疗效及安全性。甘草酸二胺胶囊有效率最高，成本最低最合理，可减轻患者经济负担，为促进临床合理用药提供参考，具有较高的临床应用价值，值得推广。但护肝药的使用还需要进行多中心、大样本、严格设计的随机对照研究来证实。