尿毒症患者肺毛霉菌感染的药学监护

阳霞，李冬艳，唐敏

(1.四川省自贡市富顺县人民医院药剂科，自贡 643200；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.陆军军医大学第一附属医院药剂科，重庆 400038)

肺毛霉菌病是由真菌界接合菌门毛霉目中的某些致病性真菌引起的严重肺部感染的疾病，该病发病急骤，进展迅速，病死率高。在侵袭性真菌感染中，毛霉菌全球发病率正逐渐上升，对于免疫功能缺陷患者，感染率仅次于念珠菌和曲霉菌，位居第3位[1]。文献报道肺毛霉菌病的发病率在所有毛霉菌病例中高达24%[2]，但其诊断和治疗非常困难。本研究分析了临床药师成功参与1例慢性肾衰竭合并糖尿病患者肺毛霉菌感染的诊治过程，通过查阅文献确定肺毛霉菌感染的危险因素，协助医师调整治疗方案，探讨并总结肺毛霉菌病患者治疗药物的选择、用法用量、疗程及药学监护等方面的经验，为临床治疗慢性肾衰竭合并肺毛霉菌病提供参考。

1 病例概况

患者，男，34岁。因“发现肾功能异常2年，伴气促1年，血透治疗2个月”入院。患者于2017年初在富顺县人民医院(简称“我院”)门诊发现肾功能异常，未规律性服用护肾药物。1年前患者出现爬坡后气促，休息后缓解，无胸闷、胸痛等症状。半年前患者在门诊查血肌酐503 μmmol·L-1，血压稍偏高(最高血压达160 mmHg)，患者拒绝透析治疗。5个月前患者因“1型糖尿病，糖尿病低血糖昏迷；慢性肾衰竭，尿毒症期，肾性贫血，肾性高血压，肾性骨病；糖尿病肾病；高血压病”等疾病住院，经补液、护肾、抗血小板聚集、促进红细胞生长等对症处理后好转出院。出院后患者反复出现双下肢及颜面部水肿，伴乏力、劳力性心累和气促，2018年10月开始维持性血透治疗，规律透析治疗后上述症状明显缓解。2019年1月4日再次入我院维持血透治疗，门诊以“肾衰竭”收住我院肾病风湿免疫科。

患者平素身体一般，16岁诊断糖尿病，目前使用门冬胰岛素30 6IU，ih，tid，降血糖，平素血糖控制不佳，具体不详。因反复上腹部不适，于上级医院诊断：“巴雷特食管、胃底体多发息肉、慢性浅表性胃炎”。一侧下肢有小腿部骨折史(具体骨折部位不详)。“骨结核”病史，服药治疗，具体不详。其余无特殊。体检，体温(T)：36.4 ℃，心率(P)：85次·min-1，呼吸(R)：20次·min-1，血压(BP)：140/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高：150 cm，体质量：48.6 kg，体质量指数(BMI)：20.23 kg·(m2)-1。心、肺、腹体检无特殊。入院诊断：①慢性肾衰竭 尿毒症期；②1型糖尿病；③高血压3级 很高危组。

2 治疗经过与药学监护

入院后完善相关辅助检查，治疗上予以规律血液透析、降压、纠正电解质紊乱等对症处理。2019年2月15日患者出现咳嗽、咯白色黏痰，痰不多，咯痰困难，四肢乏力，活动后稍气促，纳差。体检：双肺呼吸音粗，闻及少许湿性啰音，散在哮鸣音。白细胞计数(WBC)22.24×109·L-1，中性粒细胞绝对值(NEUT#)20.02×109·L-1；降钙素原(PCT)4.82 ng·mL-1；C反应蛋白(CRP)167.80 mg·L-1；肌酐(Scr)1277.6 μmol·L-1；胸部CT：①双肺感染；双肺支气管扩张。②右肺尖空洞，其内壁结节，结核性空洞？(见图1)。临床医师考虑重症肺炎，患者基础疾病较多，肾功能差，而痰涂片阴性，痰、血培养结果未回，随请临床药师会诊。临床药师建议予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q12h，莫西沙星0.4 g，qd，ivd联合抗感染，医师采纳该建议。治疗期间患者反复出现发热、气促等不适，痰液黏稠，不易咯出，偶有痰中带血。2019年2月22日患者咳嗽、咯痰稍有缓解。WBC 20.10×109·L-1，NEUT# 18.08×109·L-1，血红蛋白(HGB)105.00 g·L-1；PCT 6.78 ng·mL-1；CRP 142.30 mg·L-1；Scr 970.6 μmol·L-1；G试验142.50 pg·mL-1；GM试验1.67；血培养阴性；结核菌素试验(-)；痰涂片查霉菌(+)，考虑曲霉感染可能，由于我院无伏立康唑口服剂型，给予伊曲康唑0.2 g，po，qd。2019年2月24日纤维支气管镜(简称纤支镜)检查见气管黏膜充血，双侧各级支气管黏膜弥漫性肿胀及黄白色脓性分泌物，触之易出血，右中间支气管开口处及左下叶基底支开口处有白色絮状物阻塞气道，病理活检提示毛霉菌感染。但我院无抗毛霉菌类药物，经多学科协作后停用目前所有抗菌药物，同时临购两性霉素B静脉或泊沙康唑片口服治疗。因经济问题患者及家属拒绝这两个方案，临床药师建议予以两性霉素B脂质体5 mg+5%葡萄糖注射液10 mL，bid，雾化治疗，医师采纳。2019年3月14日行纤支气镜，镜下见气管糜烂较前明显好转，双侧支气管黏膜肿胀较前减少，右上叶开口、左下叶开口处霉菌团。由于患处较深，且形成包裹物阻塞支气管，雾化难以达到治疗效果，纤支镜下治疗时易出血，多学科会诊后建议纤支镜下滴注两性霉素B脂质体，临床药师查阅文献后建议两性霉素B脂质体10 mg+5%葡萄糖注射液20 mL，1周2次进行治疗，医师采纳该建议。2019年3月19日镜下见霉菌团明显缩小，临床药师建议改为纤支镜下滴注两性霉素B脂质体10 mg+5%葡萄糖注射液20 mL每周1次，医师采纳该建议。2019年4月8日纤支镜下见气管黏膜光滑，左下叶基底段开口及左下叶部分黏膜增生，右上叶开口见明显黏膜隆起，致尖段管强开口狭窄。患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状均好转，血常规、CRP、PCT恢复正常，于2019年4月8日纤支镜下滴注两性霉素B脂质体后停止抗真菌治疗。患者因肺毛霉菌共治疗52 d。2020年3月19日复查胸部CT：病灶已吸收，无复发(见图2)。

图1 2019年2月18日 胸部CT：双肺感染Fig.1 Chest CT of the patient (February 18, 2019)s

图2 2020年3月9日CT情况：炎症吸收，各支气管通Fig.2 Chest CT of the patient (March 9, 2020)

3 讨论

3.1毛霉菌感染的高危因素 毛霉菌普遍存在于自然界中，可在腐烂植被和土壤中发现。真菌生长迅速，释放大量可随空气播散的孢子，人日常生活中会充分接触到这些真菌。毛霉菌为条件致病菌，存在于人的鼻咽部，当机体免疫力低下时，通过鼻腔和口腔进入上呼吸道、支气管和肺泡，由于免疫低下导致吞噬细胞无法吞噬病原体，使毛霉菌寄植于肺部，引起炎症[3]。肺毛霉菌病在各个国家的发病率及危险因素各有不同，但死亡率极高。LIN等[4]研究显示，在发达国家肺毛霉菌病的易感因素为造血干细胞移植和血液系统恶性肿瘤(80%)，糖尿病史(20%)，死亡率55%。而在JEONG等[5]回顾性研究中，则以糖尿病史为主。FENG等[6]证实血液系统疾病、糖尿病为肺毛霉菌病的两大高危因素，且男性发病率明显高于女性。根霉菌(毛霉感染最常见的一种)微生物含有一种酶(酮还原酶)，这种酶可使根霉菌在高糖、酸性条件下生长。健康人的血清可抑制根霉菌生长，而糖尿病酮症酸中毒患者的血清则可刺激其生长[7]。因为去铁胺-铁螯合物是根霉菌的一个铁载体，可促进真菌对铁的摄取，刺激真菌生长，糖尿病酮症酸中毒患者血清中游离的铁浓度升高，进一步促进毛霉菌生长。所以在许多研究中，糖尿病及糖尿病酮症酸中毒被列为感染毛霉菌的独立危险因素[8-10]。该患者为男性，既往患有糖尿病、慢性肾病、慢性肾衰竭等多种慢性疾病，因此存在毛霉菌感染的高危因素。

3.2肺毛霉菌感染的诊治 本病起病急骤，进展快，大多在3～30 d内死亡，病死率高达50%，特别是当毛霉菌侵犯血管或累积神经系统后，死亡率更高[11-12]。因该病的确诊有赖于受累部位的组织学检查和(或)微生物培养，早期诊断困难，故该病的早期诊治十分重要[13]。根据《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[14]，本例患者符合宿主因素、临床特征、组织病理学三条特征，属于确诊病例。

目前毛霉菌感染治疗方案包括受累组织的手术清创和药物治疗[2]。有报道称[15]早期肺部感染患者通过肺叶切除术而治愈，抗真菌药物首选静脉使用两性霉素B，泊沙康唑或艾沙康唑可用于序贯治疗。该患者由于经济条件受限，未采取手术治疗。两性霉素B治疗肺毛霉菌感染时需要较大剂量，临床应用中，剂量越大肾毒性的不良反应越重，慢性肾脏疾病患者使用两性霉素B会进一步加重肾脏损伤，脂质体制剂大大减轻了两性霉素B的肾毒性，但该患者为肾衰竭，仍然为相对禁忌证[16]。临床药师建议静脉使用两性霉素B脂质体治疗，初始剂量：3～4 mg·kg-1·d-1，最大剂量可增至6 mg·kg-1·d-1，持续时间>6周，同时配以雾化治疗，但患者家庭经济不能承受静脉治疗。有研究显示两性霉素B脂质体雾化吸入在肺部可维持较长时间的有效浓度，且不会产生全身不良反应[17-18]。遂给予两性霉素B 5 mg，bid雾化治疗，治疗13 d后，患者咳嗽、咳痰、气促明显缓解，但纤支镜下见霉菌团阻塞气道，稍拉扯可见血液渗出，遂停止镜下治疗。毛霉毒性强，复发率高，如不完全根除复发可能性极大，对患者身心及经济会造成极大的不利影响。临床药师查阅文献，有个案报道[3，19]在纤支镜下注入两性霉素B可有效治疗毛霉菌，同时副作用小。于是分别于2019年3月14，19，26日，4月1日和4月8日行纤支镜下注入两性霉素B治疗，霉菌团逐渐缩小直至消失，随访至2020年6月该患者肺毛霉菌未复发。

笔者目前未见两性霉素B脂质体雾化吸入治疗侵袭性真菌感染的多中心、大样本随机对照研究，但已有较多的大型动物实验、多项回顾性或前瞻性研究[17-18]证实了雾化吸入治疗是安全有效的，根据Micromedex的Thomson分级系统标准，两性霉素B雾化吸入治疗肺毛霉菌感染的有效性等级Class Ⅱa(证据支持有效)，推荐级别Class Ⅱa(在大多数情况下推荐)，证据等级Category B。综合已取得的循证医学证据，结合患者的实际情况，临床药师建议该患者使用两性霉素B脂质体进行雾化治疗。而纤支镜下滴注两性霉素B治疗方案安全有效[3，19]，根据Micromedex的Thomson分级系统标准有效性等级为Class Ⅱb(有效性有争议)，推荐级别Class Ⅱb(在某些情况下推荐使用)，由于患者前期治疗有效，再根据患者的具体家庭经济情况，所以临床药师与临床医师一起制定了纤支镜下滴注两性霉素B的方案。以上两个治疗方案均属于超说明书用药，应与患者充分沟通可能存在的疗效、风险和不良反应等。

3.3药学监护 两性霉素B脂质体见光易氧化分解，需现配现用，雾化吸入时使用5 mg+5%葡萄糖注射液10 mL进行配置，雾化时间宜控制在每次15～20 min，每日2次。此用法相对安全有效，使用过程中密切监测了患者的生命体征变化，未出现文献报道的呼吸困难、支气管痉挛、恶心、头晕等不良反应[17]。纤支镜下滴注两性霉素B治疗肺毛霉菌感染目前仅见个案报道，安全性和有效性仍有待更多实验数据和病例累计报道。本例患者纤支镜下滴注两性霉素B脂质体的剂量为10 mg，配以5%葡萄糖注射液20 mL，缓慢滴入(每次5 min)，过程中患者未出现呼吸抑制、出血等严重不良反应。但患者在2019年4月8日纤支镜下见原有病灶处有少许肉芽组织增生，此前笔者未见相关报道，查阅文献分析后考虑这可能与高浓度药物刺激有关，建议临床医师停止纤支镜下滴注两性霉素B。随访期间患者无任何不适，2020年3月复查胸部CT各支气管通畅，未见阻塞。

4 结束语

毛霉菌为条件致病菌，糖尿病为其发病的高危因素。主要侵袭部位为鼻-眶-脑和肺部[2]。肺毛霉菌病由于进展快，死亡率高，目前以手术切除病灶为主要治疗手段，但手术费用高，患者创伤大，不易于被患者接受。药物治疗首选两性霉素B，序贯泊沙康唑，但两性霉素B副作用大，对于肾衰竭患者应避免选用。脂质体的开发降低了肾脏毒性，但静脉使用该药的经济费用太高，对于基层医院患者难以承受。雾化治疗局部浓度高，可有效治疗肺毛霉菌感染。经雾化治疗后，该患者症状明显缓解，但纤支镜下仍见霉菌团阻塞气道，遂考虑镜下滴注，以超高浓度局部使用根除病灶。该用法属于超说明书用药，警惕不良反应的同时应与患者充分沟通，避免医疗纠纷。该病例随访1年未复发，提示治疗效果较好。经过更多临床实践，纤支镜下滴注两性霉素B治疗病灶集中的肺毛霉菌可能成为一种新的经济适用的治疗方法。