替雷利珠单抗致中毒性表皮坏死松解型药疹1例*

程明霞，陈叶珊，赵迎超，李贵玲

(华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，武汉 430022)

1 病例介绍

患者，女，55岁，2021年1月因“右侧髂腰部疼痛不适2个月，右下肢水肿1月”于我院就诊，完善宫颈活检、PET-CT等检查明确诊断为宫颈鳞癌IVB期(盆腔淋巴结、腹膜后淋巴结、腹股沟淋巴结、锁骨上淋巴结、多发骨、髂腰肌转移)，于2021年1月、2月分别行紫杉醇脂质体270 mg联合奈达铂110 mg(TP)方案化学治疗(化疗)2周期，耐受可，疗效评价为疾病稳定，2021年3月继续完成第3周期TP方案化疗。于2021年4月8日开始行盆腔调强放射治疗： PGTVnd： 60 Gy/28 F；PTV： 50.4 Gy/28 F，2021年4月9日同步静脉输注PD-1 单抗替雷利珠单抗注射液[tislelizumab，百济神州(上海)生物科技有限公司，G202007023]200 mg治疗，每3周一次。PD-1治疗后第17天(2021年4月25日)患者诉前胸部及后背可见少量红色皮疹，色红，无明显瘙痒及疼痛。既往无食物药物过敏史。给予糖皮质激素联合钙剂及维生素C治疗，暂停放疗。第19天，患者出现全身大范围皮疹，诉皮肤瘙痒，表面有小水疱。体格检查：体温38.7 ℃，心率98次· min-1，呼吸20次· min-1，血压97/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面部、躯干、四肢近端可见较多密集分布的红色丘疹、斑丘疹，部分皮损中央见小水疱，疱液清亮，少量破溃、结痂。实验室检查：白细胞计数3.20×109·L-1，中性粒细胞百分比 68.77%，淋巴细胞百分比5.0%，单核细胞百分比 11.53%，嗜酸性粒细胞百分比14.44%，红细胞计数2.23×1012·L-1，血红蛋白70 g·L-1，血小板计数115×109·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，血钾4.05 mmol·L-1，血钠137.02 mmol·L-1，血钙1.97 mmol·L-1，γ-谷氨酰转移酶75 U·L-1。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP)54.59 mg·L-1。请皮肤科会诊，考虑不排除感染或免疫相关性皮炎可能，严重时有生命危险，建议予以甲强龙40 mg静脉注射，早晚各1次，外用莫匹罗星软膏(百多邦)、黄柏洗剂。第23天，患者皮疹较前好转，体温下降至36.3 ℃，hs-CRP下降至4.24 mg·L-1，遂将甲强龙减量至早40 mg，晚20 mg。第26天，糖皮质激素减量后患者皮疹较前明显增多，色暗红，腹部皮疹大部分融合，少许渗出。请皮肤科会诊，经检查患者头面部、躯干及四肢可见多发暗红斑疹，颜色较前变暗，可见靶形损害，多数红斑中央水疱已破溃结痂，未见明显新发红色斑疹水疱，口腔及外阴处黏膜无破溃，患者拒绝皮肤活检。建议将甲强龙加量至40 mg早晚各一次，同时加用丙种球蛋白10 g，每天1次，加强抗组胺治疗，氯雷他定每天1片、左西替利嗪片每天1片，po，补充钙剂及维生素C，水疱破溃处外用夫西地酸乳膏(立思丁)预防继发感染，予左氧氟沙星抗感染治疗。同时予补钾护胃补液等对症支持治疗。注意监测感染指标、肝肾功能、电解质等。待皮损好转后糖皮质激素逐渐缓慢减量，避免突然停药；予丙种球蛋白10 g，每天1次，疗程3～5 d，视病情减量至5 g，每天1次，并维持。第28天，患者皮疹面积持续增大，且腹背部皮肤见新发水疱，周围有浅色的圆环，无发热。实验室检查血常规、血生化、CRP无明显异常。细胞因子7项：白细胞介素-6 70.75 pg·mL-1，肿瘤坏死因子(TNF)-α 68.30 pg·mL-1。皮肤科会诊后建议丙种球蛋白加量至20 g，继续行甲强龙80 mg·d-1治疗，抗生素由左氧氟沙星调整为美罗培南，输注新鲜血浆200 mL·d-1，同时抽出大疱内积液，创面外用重组人表皮生长因子外用溶液(Ⅰ)(金因肽)。第31天患者背部出现大片皮肤松解和剥脱，炎性指标基本正常。皮肤科会诊指导意见：尽量避免皮损处受压，丙种球蛋白20 g及美罗培南、血浆治疗同前，在床单上撒上婴儿撒布粉减少摩擦。第34天患者逐渐出现干性脱皮，未见新发水疱，丙种球蛋白减量至10 g。第37天患者干性脱皮范围扩大，颌下、后背、腰部、臀部皮肤剥脱，并可见新生皮肤，嘱患者尽量避免皮肤受压、涂抹维生素E乳膏于新生皮肤处，保持湿润，继续予以甲强龙及免疫球蛋白逐渐减量治疗，停用美罗培南和血浆。第53天患者面部和背部皮肤脱皮完成，腹部大部分皮肤完成脱皮，处于剥脱性皮炎恢复期，甲强龙已逐步减量至30 mg·d-1，丙种球蛋白逐步减量至5 g，后甲强龙改为口服泼尼松(强的松)片30 mg·d-1，5 d后改为25 mg·d-1，并逐步减量停药，停用免疫球蛋白，继续涂抹维生素E乳膏于干燥新生皮肤处。在治疗疗效方面，该患者放疗仅执行11次，皮疹好转后行肿瘤影像复查提示疗效评价达到部分缓解(partial response，PR)，并在停止免疫治疗后病情持续稳定4个月。

2 讨论

本例晚期宫颈癌患者在接受TP方案化疗3周期后，未见明显不良反应，后行盆腔放疗，放疗第2天静脉输注替雷利珠单抗注射液200 mg一次，继续放疗半个月余，出现全身皮疹、水疱。经糖皮质激素和丙种球蛋白等积极治疗及用药调整后患者皮疹有所反复，先后经历了表皮脱落(湿性脱皮、干性脱皮)到新生皮肤形成。患者使用程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂与严重皮肤不良反应有时间相关性，既往研究显示PD-1抑制剂引起的皮肤反应通常在治疗开始后的2～3周出现，也可在治疗结束后数月出现[1]。本例患者在用替雷利珠单抗注射液约2周后出现皮疹及发热，基本符合此特征。免疫相关性皮肤反应最常表现为斑丘疹和瘙痒，多数较轻，严重的皮肤不良反应较为罕见，如Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)等，可能导致治疗中断，严重者甚至可能危及生命[2]。TEN表现为严重的皮肤药疹反应，临床表现为广泛的红斑、水疱、大疱、表皮坏死、松解、剥脱、表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的30%，伴有全身中毒症状和黏膜受累，死亡率极高[3]。目前文献报道有数例肿瘤患者使用纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)引起的SJS/TEN[4]，病死率高。尚无替雷利珠单抗注射液诱导SJS/TEN的病例报告。替雷利珠单抗是一种人源化抗PD-1单抗，能阻止T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞的程序性死亡配体1(PD-L1)结合，增强T细胞活性发挥抗肿瘤作用[5]。然而，激活的免疫系统也会累及正常的组织器官，引起相关的不良反应，其中皮肤反应是最常见的。本例中替雷利珠单抗注射液引起的皮炎的临床表现与TEN非常相似，且经积极治疗后患者皮疹消退。

随着PD-1抑制剂的广泛应用，免疫相关不良事件需引起临床医生重点关注。对于严重皮肤不良反应，早期发现、及时治疗尤为重要。大多数轻度皮疹可用局部糖皮质激素药膏治疗，如果出现瘙痒，可口服抗组胺药。严重皮疹应口服或静脉注射糖皮质激素治疗并停用PD-1抑制剂，立即由皮肤科医生进行评估，必要时进行皮肤活检，并警惕体液和电解质状态异常[13]。既往报道糖皮质激素、免疫球蛋白和环孢菌素、TNF抑制剂如英夫利昔单抗、血浆置换、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等可用于SJS/TEN的治疗[14]。严重时患者往往会出现感染，局部皮肤护理和抗生素治疗也可能发挥作用。在本文的案例中，患者对全身性糖皮质激素、免疫球蛋白、抗生素及血浆反应良好，糖皮质激素治疗过程中应足量并缓慢减量以避免病情反复及加重。

越来越多的证据支持，使用免疫治疗后，存在皮肤毒性的肿瘤患者的无进展生存期和总生存期优于无皮肤毒性的患者。抗PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的研究中报告了类似的结论[15]。本例患者在治疗疗效方面，放疗仅执行11次，皮疹好转后行复查提示疗效评价达到PR，并在停止免疫治疗后病情持续稳定4个月，也证实了皮疹可能与疗效成正相关。