广东地区新型冠状病毒Delta变异株感染并发肝功能异常患者的临床特征分析

林浩炜，雷 燕，陈彬彬，巫培连，邓浩辉

广州医科大学附属市八医院 隔离二十一区，广州 510060

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染主要引起呼吸系统病变，其他器官病变以肝损伤为常见之一。目前，SARS-CoV-2 Delta变异株已成为世界主要的流行毒株，但国内外对相关感染合并肝功能异常患者的临床特点尚未见报道。本研究旨在纳入我国广东地区本土同一条传播链SARS-CoV-2 Delta变异株感染并发肝功能异常者的临床数据，总结其临床特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2021年5月21日—2021年6月18日本院收治的广东地区(广州市和佛山市)新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情同一传播链的166例患者，均为Delta变异株感染。SARS-CoV-2感染的诊断、临床分型标准和治疗方案符合COVID-19诊疗方案(试行第八版)[1]。因目前SARS-CoV-2暂未发现有效的抗病毒药物，本研究所有患者均未使用抗病毒药物治疗。所有患者常规行肝脏B超和HBV、HCV血清标志物检查，告知用药和饮酒史以排查常见肝损伤病因；住院期间如使用有肝损伤风险的药物且肝功能异常者，行RUCAM评分[2]，以判定药物性肝损伤或药物相关肝生化学指标异常的可能。

1.2 肝功能异常诊断标准 肝功能指标判定标准：ALT(男/女)>50/40 U/L，AST>40 U/L，TBil>26 μmol/L，GGT>60 U/L，ALP>125 U/L。上述指标其中1项异常，即定义为肝功能异常并纳入分析(<18岁的患者ALP单项轻中度升高不纳入分析)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以M(P25～P75)表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料2组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 166例SARS-CoV-2 Delta变异株感染者中，来自广州市153例、佛山市13例，平均年龄50(31～67)岁，男69例(41.6%)，女97例(58.4%)。肝功能正常134例，肝功能异常32例。肝功能异常组危重型患者占比明显高于肝功能正常组(χ2=38.689，P<0.001)，前者年龄、炎症指标(C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和IL-6)水平亦明显高于肝功能正常组(P值均<0.05)，其余临床指标差异无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝功能正常与异常组患者一般资料比较

2.2 肝功能异常SARS-CoV-2 Delta变异株感染者临床特点分析

32例SARS-CoV-2 Delta变异株感染者中，13例患者入院时即出现肝功能异常(定义为原发组)，其中男7例，女6例，平均年龄 63(50～75)岁，危重型患者1例；19例患者在入院时肝功能指标正常，但住院治疗期间复查发现肝功能异常(定义为继发组)，其中男11例，女8例，平均年龄55(44～63)岁，危重型患者10例。两组患者在年龄、性别方面差异无统计学意义(P值均>0.05)，继发组危重型患者占比明显高于原发组(52.6% vs 7.7%，P=0.011)。

2.2.1 原发组患者肝功能异常病因及转归分析 在13例原发组患者中，引起肝功能异常可能的病因如表2所示，仅3例(23.1%)考虑为SARS-CoV-2感染直接相关中毒性肝损伤可能性大，其余10例(76.9%)患者均发现有其他肝损伤病因。13例患者ALT、AST、GGT和ALP等指标均轻度至中度升高。入院后，5例患者肝损伤进行性加重，最高ALT、AST、GGT水平分别为378 U/L、168 U/L和144 U/L，其中3例患者考虑合并药物性肝损伤(布洛芬或对乙酰氨基酚，RUCAM评分8～9分)，2例患者炎症因子明显升高，考虑合并炎症因子风暴所致肝损伤，经护肝治疗后上述患者肝功能异常指标均好转。

表2 原发组患者肝功能异常病因分析

2.2.2 继发组患者肝功能异常病因及转归分析 在19例继发组患者中，轻/普通型9例(47.4%)，危重型10例(52.6%)，患者肝功能指标均为轻至中度升高。

在9例轻/普通型患者中，7例患者在入院后因病情需要使用布洛芬治疗，ALT、AST峰值达1～5×ULN，GGT达1～3×ULN，RUCAM评分8～9分，考虑存在药物性肝损伤或药物相关肝生化学指标异常(表3)；1例患者有冠心病基础，入院后1周AST 117 U/L，考虑心肌细胞受损所致单纯AST升高；仅1例患者入院3周后ALT 68 U/L，未发现其他引起肝功能异常的证据，考虑为SARS-CoV-2 Delta变异株感染直接相关中毒性肝损伤可能性大。

表3 继发组7例患者使用布洛芬治疗后出现肝功能指标异常的峰值和出现峰值时间

10例危重型患者的炎症指标(C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和IL-6)水平均明显升高，且因低氧血症使用呼吸支持治疗，在治疗1～4周后肝功能异常达到峰值，详见表4。其中，1例患者(病例4)合并脓毒血症，2例患者合并感染性休克(病例7、10)，1例患者合并心源性休克(病例5)，8例患者因病情需要使用布洛芬(6例，病例1～4、6、8)、胺碘酮(1例，病例5)或对乙酰氨基酚(1例，病例7)等对肝功能有损伤的药物进行治疗，RUCAM评分均为9分，考虑合并药物性肝损伤或药物相关肝生化学指标异常，其中部分病例存在胆酶水平升高，考虑药物相关胆管损伤可能性大。上述19例患者经治疗后肝功能指标均明显低于峰值。

表4 继发组10例危重型患者肝功能指标异常的峰值和出现峰值时间

3 讨论

自2019年底COVID-19疫情暴发以来，SARS-CoV-2经过不断进化、变异，已陆续产生多种变异株[3-5]。目前，SARS-CoV-2 Delta变异株已成为全球主要流行毒株，具有传播能力强、潜伏期短、病毒阴转时间长、致病性更强等特征[6]。自2021年5月21日广东地区本土首次暴发Delta变异株感染以来，我国多个地区已出现Delta变异株本土感染病例，COVID-19疫情防控工作面临巨大的挑战。

肝损伤是除呼吸系统病变以外，SARS-CoV-2感染引起的常见病变之一。在一项纳入2020年武汉金银潭医院99例COVID-19患者的研究[7]中，43例(43.3%)患者出现转氨酶升高。在一项纳入浙江定点医院85例COVID-19患者的研究[8]中，50例(58.9%)患者出现肝功能异常，其中ALT、AST以轻/中度升高为主，重/危重型肝功能异常患者占比明显高于其他临床分型。但上述研究主要着眼于2020年COVID-19样本，考虑到不同毒株对肝功能影响程度可能各异，本研究总结我国广东地区Delta变异株感染本土病例肝损伤的临床特征，以填补相关研究空白。

本研究结果显示，在166例SARS-CoV-2 Delta变异株感染者中，32例(19.3%)患者肝功能指标异常，其中危重型患者占比明显高于其他分型。在13例原发组患者中，仅3例患者考虑为SARS-CoV-2 Delta变异株感染直接相关中毒性肝损伤可能性大，其余患者肝功能指标异常均考虑为感染以外的病因所致；在19例继发组患者中，非危重型患者仅1例考虑为感染直接相关中毒性肝损伤可能性大。10例危重型患者肝功能异常的因素较多，包括药物相关肝损伤以及炎症因子风暴、低氧血症、脓毒血症和感染性或心源性休克等间接引起肝损伤的因素[9-10]，无直接证据提示肝损伤与SARS-CoV-2 Delta变异株感染直接相关。此外，部分危重型患者以胆酶水平升高为主，结合患者用药史，考虑与因病情需要使用具有肝损伤风险的药物相关的可能性大。目前研究[11]显示，现有抗病毒药物对SARS-CoV-2无显著效果，却明显增加肝损伤等不良反应发生风险[12]。本研究中，所有患者均未使用抗病毒药物，仅19.3%患者在住院过程中出现肝功能异常，明显低于既往文献[7-8,13-14]数据，提示药物性肝损伤是COVID-19患者治疗过程中出现肝损伤的重要因素。人血管紧张素转化酶2是SARS-CoV-2的受体，主要分布于心脏、肾和肺等组织，在肝脏主要分布于胆管上皮细胞而非肝细胞[15-16]，结合本研究数据，笔者认为，SARS-CoV-2感染所致肝损伤可能主要以在治疗过程或疾病发展过程中间接引起的肝损伤为主，而与SARS-CoV-2感染非直接相关。

综上所述，本研究对了解SARS-CoV-2 Delta变异株感染患者的肝功能特征，优化COVID-19综合治疗提供了一定的理论依据。但本研究为单中心研究，且部分肝功能异常患者未行急性肝炎病毒和自身免疫性肝炎等检查排除相关肝损伤病因，其结果可能与实际有偏差。此外，不排除部分患者存在SARS-CoV-2与其他病因共同致肝损伤的情况。因此，SARS-CoV-2 Delta变异株感染者肝损伤特点尚需更加广泛的研究探讨。

伦理学声明：本研究方案于2020年1月已通过广州医科大学附属市八医院伦理委员会审查，批号：202001134，所有患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：林浩炜负责课题设计，撰写论文；雷燕、陈彬彬、巫培连参与临床数据的收集与统计分析；邓浩辉负责拟定写作思路，指导撰写论文，修改论文并最后定稿。