糖尿病性冠状动脉微血管病变致心肌梗死1例

李艳杰，褚瑜光，倪 青

糖尿病正成为全球性的慢性流行性疾病，而具有高致死率、高致残率的微血管病变作为糖尿病最常见的合并症之一，使病人年直接医疗费用增加了3.8倍[1]，因此，降低微血管并发症发生率对生活质量、预期寿命的不良影响成为糖尿病管理的重点目标，也是减轻社会经济负担的必然需求。调查发现心血管系统疾病占2型糖尿病病人总死亡率的70%～80%[2]，与糖尿病相关的冠状动脉微血管功能障碍是其关键的病理机制，即高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎性因子等因素导致冠状动脉微血管受损，引起心脏相应局部血氧供需失衡，甚至可导致心肌损伤甚至坏死。此时冠状动脉造影可不伴有大血管的严重阻塞，与临床症状不相符，病人可因反复不适而多次就诊，使经济负担加重或医生对冠状动脉微血管的评估认识不足易影响疾病治疗及预后。本研究报道1 例冠状动脉大血管未见严重狭窄的糖尿病性冠状动脉微血管病变导致心肌梗死病人，并结合文献探讨糖尿病在冠状动脉微血管障碍中的致病机制，以及中西医结合防治糖尿病性冠状动脉微血管病变思路，以期为临床降低病人重复住院率和改善远期预后提供参考。

1 资 料

病人，男，56岁，主因“间断胸闷2年，加重2周”入院，2年前无明显诱因出现胸闷，剧烈活动明显，未予重视，2周前间断胸闷频繁发作，伴心慌、头晕，于房山第一医院行心脏冠状动脉CT血管成像(CTA)显示：右冠状动脉(RCA)近段、中段管腔狭窄20%～30%，远段腔狭窄10%～20%；左主干(LM)可见混合斑块，管腔狭窄约10%；左前降支(LAD)近段、中段管腔狭窄50%～60%，远段形态如常，管腔未见明显狭窄；左回旋支(LCX)近段管腔狭窄30%～50%，远段形态如常，管腔未见明显狭窄。诊断为冠心病，给予扩张冠状动脉、控制心率等治疗后效果欠佳。入院时症见：间断胸闷，活动后明显，持续约十几分钟，休息后可稍减轻，伴心慌、头晕，心前区无压榨感。既往糖尿病病史20年，现应用精蛋白合成人胰岛素预混50R(早餐前20 U，晚餐前16 U)皮下注射，平素空腹血糖控制在9.4～10.4 mmol/L，餐后血糖控制在11.0～19.6 mmol/L，糖化血红蛋白11.1%。糖尿病视网膜病变7年；高血压病史5年，现口服坎地沙坦酯片 4 mg，每日1次，平素血压波动在(140～160)/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，出现高脂血症1周，未规律服药治疗。查体：脉搏81次/min，血压150/92 mmHg，心前区无异常隆起，未触及抬举感、震颤及心包摩擦感；心界不大，心音有力、律齐，未闻及病理性杂音。血常规检查未见明显异常；尿常规检查：尿葡萄糖1 500 mg/L，酮体(KET)100 mg/L，尿蛋白(PRO) 300 mg/L；血生化急诊：血糖13.57 mmol/L，血钠 135.7 mmol/L，全血肌钙蛋白I(cTnI)0.009 μg/L，糖化血红蛋白10.7%；入院查心电图：窦性心律，心率73次/min；非特异性ST段抬高(见图1)。心脏彩超显示：左室射血分数60%，左室舒张功能降低。眼底彩超显示：双眼视网膜散在出血点和微血管瘤。入院后给予抗血小板、控制心率、降压、控制血糖等西医对症治疗，中医以活血通络法，予中药口服联合穴位贴敷治疗。2020年12月10日后病人血压控制较为平稳[(120～130)/(75～80)mmHg]，头晕症状明显减轻，但仍有胸闷心慌发作，为进一步评估冠状动脉血管情况择期行冠状动脉造影，结果显示：冠状动脉供血右优势型，左主干未见狭窄，前降支近中段弥漫性病变，狭窄50%～60%，前向血流心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级；回旋支开口40%狭窄，中段40%狭窄，前向血流TIMI 3级；右冠状动脉近段50%～60%狭窄，中段40%～50%狭窄，前向血流TIMI 3级。冠状动脉造影显示：冠状动脉粥样硬化性心脏病，主要累及前降支、右冠状动脉(见图2)。由于病人频繁劳力性胸闷发作与冠状动脉造影结果不符，且导管室行冠状动脉造影时于造影剂注射瞬间出现明显V5导联ST段压低，同时病人诉胸闷严重，故继续完善心肌核素检查。病人行负荷状态心肌核素检查时再次出现胸闷，持续约10 min后自行缓解，对比门控负荷、静息心肌灌注断层显像显示：左心室心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段可见固定性放射性摄取明显稀疏-缺损区(见图3)，首先考虑心肌梗死可能。进一步行氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)心肌代谢显示：左心室心尖段、下壁心尖段心肌考虑为梗死心肌，左心室前壁心尖段心肌考虑为存活心肌(冬眠心肌，见图4)，继续予中西医结合治疗，2周后病人胸闷发作较前减少，病情较为平稳后出院，1周后门诊随访诉胸闷仍时有发作，持续时间缩短，1个月后电话随访，病人诉胸闷发作次数明显减少，可正常生活与工作。

图1 入院时心电图检查结果

图2 冠状动脉造影结果(A为左主干未见狭窄，左前降支近中段50%～60%狭窄，左回旋支中段40%狭窄；B为回旋支开口40%狭窄；C为右冠状动脉近段50%～60%狭窄，中段40%～50%狭窄)

图3 负荷、静息心肌显像对比

图4 心肌代谢、静息心肌显像对比

2 病情讨论及文献复习

根据第4版“全球心肌梗死定义”标准[3]，心肌梗死病人应具有持续性心肌缺血症状，以及心肌酶、心电图等心肌缺血损伤证据，冠状动脉造影常可发现与心外膜血管的明显狭窄相关。但本例病人仅以频繁发作的胸闷为主要症状，肌钙蛋白、心电图未见明显异常，经冠状动脉造影虽然可确诊为冠心病，但同时亦明确心外膜冠状动脉无功能相关性病变(任何一支冠状动脉狭窄>20%且<70%)[4]，这提示临床中胸闷日益增多的现象，即冠状动脉微血管的病变亦可以引起临床症状不典型的心肌梗死。本例病人为56岁，男性，既往糖尿病病史20年，现血糖控制差，合并糖尿病性眼底微血管并发症，因糖尿病为冠心病等危症且眼底微血管病变可作为冠状动脉微血管病变的预测因素之一[5-6]，故考虑病人胸闷反复发作、造影剂输注时出现心肌缺血症状与高糖水平下冠状动脉微血管功能受损高度相关，进一步对比负荷、静息心肌核素及存活心肌明确左心室、下壁心尖段心肌梗死。另外，高血压、高血脂、冠状动脉大血管痉挛等因素亦可加重冠状动脉微循环障碍促进局部梗死[7]。研究发现，冠状动脉微血管功能障碍使心血管不良事件发生风险增高2～4倍，并可能是糖尿病病人心功能障碍和死亡的直接原因[8-9]，因此，与糖尿病相关的冠状动脉微血管功能障碍作为糖尿病病人心力衰竭发生率、心血管死亡风险增加的潜在机制而应受到关注[10]。

2.1 糖尿病性冠状动脉微血管障碍的发生机制 冠状动脉微血管作为维持心肌灌注的重要结构，与代谢性疾病密切相关[11]。糖尿病是以糖稳态受损为特征的代谢紊乱性疾病，高血糖水平、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等特点[12]，能够推动微血管内皮功能障碍、血管重构的发展，目前研究发现可能与以下机制相关：①高血糖水平导致精氨酸酶活性增加、内皮细胞线粒体的能量代谢受损，以及促炎通路激活等可间接引起血管舒张因子一氧化氮(nitric oxide，NO)降低、活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，从而使内皮功能障碍[13-15]；②胰岛素抵抗时胰岛素激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/苏氨酸蛋白激酶(Akt)途径刺激一氧化氮合成酶表达及NO分泌的机制选择性缺陷，但胰岛素激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶促进血管紧张因子内皮素-1(ET-1)表达的机制却不受影响[16]，导致血管舒张收缩功能失衡；③糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)与其受体结合可诱导p21Ras、MAPK等多通路的而引发炎症介质激活从和活性氧的产生以及细胞功能的改变[17]。冠状动脉微血管重构被称为冠状动脉微血管疾病的“罪魁祸首”，糖尿病病人中以活性氧增加为核心的氧化应激、炎症反应的激活以及生长因子、细胞因子的表达增加亦可引起血管平滑肌细胞增殖、迁移，最终导致血管重塑的发生。但与冠状动脉大血管粥样硬化相关的重构不同，糖尿病病人的微血管重塑以特异性向内肥厚为主，故在疾病早期即可发生微血管的狭窄、闭塞[11]。

2.2 糖尿病性冠状动脉微血管障碍的防治 西医再血管化对微血管狭窄的治疗效果欠佳，预后并无明显改善[18]，目前临床多根据原发病、危险因素对症治疗，部分药物如钾通道开放剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂以及抗血小板类药物应用较为广泛[19]，但由于副作用、依从性等因素长期获益未知。中医着眼于糖尿病性冠状动脉微血管疾病的整体致病特点，提出以络病学说为核心的“微型癥积”“孙络瘀阻”等理论[20-21]，擅长病证结合下分型、分期论治，并且可根据脏腑、气血虚实的不同，整体调治、攻补兼施，从而弥补西药治疗的不足。动物实验研究证实，中药能够通过恢复血管舒缩物质平衡、抑制炎症反应等，增加局部微循环血流灌注，减少梗死面积[22]。因此，对于糖尿病相关的冠状动脉微血管性疾病，应重视心肌核素在冠状动脉微循环评估中的应用，并在强化血糖管理的基础治疗上，发挥中西医并重综合防治的优势，结合穴位贴敷、八段锦等中医特色疗法帮助病人改善临床症状，促进心功能的恢复，有利于降低糖尿病性冠状动脉微血管病变病人的重复住院率，改善远期预后。