血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平对肝细胞癌行TACE术后病情和预后评估的价值研究

季琴 沈预程 邵春燕

肝细胞癌(HCC)是消化系统最常见的恶性肿瘤，最主要原因是慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染，在我国的发病率一直较高[1]。经动脉化疗栓塞(TACE)术治疗通过阻断肿瘤病灶血供，直接导致肿瘤组织细胞凋亡，是最重要的非手术治疗HCC的有效手段[2]。TACE术后的疗效评估大多采用超声、磁共振等影像学检查，但尚缺乏特异性的肿瘤标记物检测[3]。异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)是一种拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质，在HCC的诊断中具有较高的特异性[4]；甲胎蛋白异质体3(AFP-L3)是肝癌细胞产生的单一多聚体肽链的糖蛋白，特异性和灵敏度高于AFP[5]。但目前临床上尚未有PIVKA-Ⅱ和AFP-L3联合检测的相关报道。本研究对行TACE术治疗的HCC患者进行血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3联合检测，观察其与疾病转归的相关性和检测价值。

资料与方法

一、病例选择

纳入标准：根据病史、体征和病理组织学检查，确诊为HCC，具有TACE的适应证[6]；生存时间≥3个月；患方知情同意和医学伦理审批。排除标准：肝内病灶>3枚，已有门静脉主干癌栓或肝外转移；恶液质期，肝功能Child-Pugh分级为C级；已知的全身炎症性、血液性、免疫性等可能影响检查结果等急慢性疾病。

二、一般资料

选取2019年7月至2020年10月在海安市市人民医院肿瘤科行TACE的HCC患者63例，男性35例，女性28例；年龄43～81岁，平均(62.49±7.35)岁；病灶1～3枚，平均(1.54±0.23)枚；病灶直径3.5～9.2 cm，平均(5.18±1.24)cm；巴塞罗那临床肝癌(BCLC)B期43例，C期20例；肝功能Child-Pugh分级为A级37例，B级26例。

三、研究方法

(一)临床分组 TACE术后8周时，根据HCC肿块直径较术前缩小的程度分为缩小>50%组(38例)和缩小<50%组(25例)2个亚组。TACE术后8周时，根据治疗效果分为完全缓解组(CR组，9例)、部分缓解组(PR组，15例)、疾病稳定组(SD组，25例)、疾病进展组(PD组，14例)4个亚组。

(二)临床检测 肝脏检查：采用MAGNETOM Amira 1.5T磁共振进行扫描，造影剂为碘海醇溶液，并进行三维容积扫描和重建，观察肝脏情况。血清检测：采集空腹血液5 mL备用，预处理后采用化学发光酶免疫检测法检测PIVKA-Ⅱ水平，采用血清酶联免疫吸附法检测血清AFP-L3水平。

(三)分析方法 观察和比较TACE术前、术后4周和8周时的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。观察和比较不同肿块直径和不同疗效亚组的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平。对单独采用血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平和联合检测进行Pearson相关分析，比较三种检测方法的诊断效能。

四、统计学分析

结 果

一、手术前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较

患者术后4周和术后8周时的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平显著低于手术前，且呈递减趋势(P<0.05)。见表1。

表1 手术前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较

二、不同肿块直径血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较

术后8周时，肿块直径较术前缩小>50%亚组患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平显著低于<50%亚组患者(P<0.05)。见表2。

表2 不同肿块直径血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较(±s)

三、不同疗效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较

术后8周时，CR组患者的血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平显著低于PR、SD和PD组患者，且呈递增趋势(P<0.05)。见表3。

表3 不同疗效血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平的比较

四、血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平对TACE术后的预测价值分析

经过Pearson相关分析，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平联合检测的AUC、约登指数、置信水平、敏感度和特异度等效能指标显著高于单项检测(P<0.05)。见表4。

讨 论

有研究认为，PIVKA-Ⅱ是HCC患者肝细胞变性凋亡后，导致肝脏对维生素K的代谢异常，使得凝血酶原氨基末端GIa区的谷氨酸羧化过程紊乱，形成无凝血功能的蛋白聚糖，参与肝脏肿瘤的增殖和转移，在HCC患者的血清中呈特异性高表达，已成为一种新型的、特异性的HCC标志物[7-8]。杜品清等[9]对载药微球TACE治疗的HCC患者进行动态血清PIVKA-Ⅱ水平检测，治疗2个月后血清PIVKA-Ⅱ水平较治疗前下降，且生存期明显延长。吕春等[10]对TACE治疗的HCC患者进行围术期血清PIVKA-Ⅱ水平检测，血清PIVKA-Ⅱ水平下降的比例与生存率呈正相关，且CR组的血清PIVKA-Ⅱ水平显著低于其他疗效的患者。本研究显示，TACE治疗后血清PIVKA-Ⅱ水平低于治疗前，呈递减趋势，术后肝脏病灶直径缩小>50%亚组患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于病灶缩小<50%亚组患者，CR组患者的血清PIVKA-Ⅱ水平低于其他疗效亚组的患者(P<0.05)，可以认为血清PIVKA-Ⅱ水平与HCC患者的病情和康复效果呈显著相关性。

AFP是最早用于HCC的肿瘤标志物，但受肝脏炎症反应和组织再生的影响，部分良性肝脏疾病患者血清水平会明显升高，部分HCC患者的血清水平正常，易致误诊和漏诊[11]。AFP-L3是肝癌细胞特异性分泌的糖蛋白，根据与小扁豆凝集素亲和力的不同检测出的异形体，特异性和灵敏度较高，能反映HCC患者肝功能损害程度、病灶大小和远处转移等情况[12-13]。吴宝亮等[14]对TACE治疗的HCC患者进行动态观察，术后30 d时血清AFP-L3水平较术前显著下降，治疗有效组患者的肿瘤病灶直径小于无效组，且血清AFP-L3水平显著降低，对疗效具有较高的预测价值。王妙婵等[15]对HBV相关性肝癌患者TACE治疗前后进行观察，治疗1个月时血清AFP-L3低于治疗前，CR+PR的有效组患者血清水平低于SD+PD的无效组，可作为疗效监测和评估的可靠指标。本研究显示，TACE治疗后血清AFP-L3水平低于治疗前，呈递减趋势，术后肝脏病灶直径缩小>50%亚组患者的血清AFP-L3水平低于病灶缩小<50%亚组患者，CR组患者的血清AFP-L3水平低于其他疗效亚组的患者(P<0.05)，可以认为血清AFP-L3水平检测可作为HCC患者TACE病情监测和预后评估的特异性指标。

宋丽等[16]对HCC患者进行联合检测，血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平均显著高于肝硬化、病毒性肝炎和淋巴结核患者，具有较高的诊断阳性率和敏感度；且联合检测的敏感度为89.32%，特异度为94.05%，显著高于单独检测组。本研究中，将血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平检测的AUC、约登指数、置信水平、敏感度和特异度均显著高于单项检测(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的来源途径不同，在血清中升高的机制不同，采用的检测方法也不同，联合检测的特异度和灵敏度高于单项检测，有利于对HCC患者的病情诊断和TACE术后疗效观察及预后评估。

表4 血清血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平对TACE术后的预测价值分析

综上所述，血清PIVKA-Ⅱ和AFP-L3水平与TACE术后HCC患者的肝脏病灶直径和疗效显著相关，对其血清水平进行动态观察，可作为对疾病诊断、疗效判断和预后评估的肿瘤标志物，具有较高的临床应用价值。