rHuTPO注射液联合地塞米松序贯泼尼松治疗小儿重症特发性血小板减少性紫癜的疗效及安全性研究

赵婷，刘安生，王华，高文瑾，傅蔷

西安市儿童医院血液肿瘤科，陕西 西安 710003

重症特发性血小板减少性紫癜(thrombocytopenia purpura，ITP)是一种免疫性综合征，具有起病隐匿的特点，临床研究表明，该病因血小板免疫性被破坏，使外周血中的血小板减少，骨髓巨核细胞增多。临床表现为牙龈、皮肤出血和皮肤紫癜，严重的可出现颅内出血的症状，救治难度较大，严重影响了患儿的生命健康[1-2]。临床研究表明，相对缺乏内源性血小板生成素可能会导致ITP 患儿出现血小板生成障碍，目前临床上对于ITP 的治疗主要采用糖皮质激素，而重组人血小板生成素(rHuTPO)注射液是人工合成的血小板生成素，可减少出血，升高血小板[3]。本研究为了探寻更为有效且安全的治疗方法，在地塞米松序贯泼尼松治疗ITP患者的基础上联合使用rHuTPO注射液治疗，观察其治疗疗效及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年2 月至2020 年10月在西安市儿童医院接受治疗的72 例ITP 患儿进行研究。所有患儿均符合《特发性血小板减少性紫癜诊疗建议》中ITP 诊断标准[4]。纳入标准：①经骨髓检查确诊；②多次血小板减少但其他细胞正常；③配合研究者；④皮肤黏膜出血，血尿活动性出血。排除标准：①合并其余重大躯体功能障碍、恶性肿瘤等；②对本次治疗药物过敏者；③其他原因导致血小板计数减少。按照随机数表法将患儿分为研究组和对照组各36 例。研究组中男性20 例，女性16 例；年龄2～9 岁，平均(6.01±1.23)岁；血小板(PLT)计数(12.78±2.18)×109/L。对照组中男性19 例，女性17 例；年龄2～10 岁，平均(6.28±1.26)岁；血小板计数(11.98±2.17)×109/L。两组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，患儿家属均知晓并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患儿采用地塞米松序贯泼尼松治疗，地塞米松(生产厂家：武汉兴起点生物科技有限公司)每天0.3～0.5 mg/kg进行静脉滴注，治疗时间为3～5 d，然后给予序贯泼尼松(生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司)2 mg/kg口服治疗，治疗时间为14 d，剂量逐渐减少。研究组患儿在对照组的基础上，采用rHuTPO注射液(生产厂家：沈阳三生制药有限责任公司)治疗，每天300 U/kg进行皮下注射，治疗时间为14 d。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)治疗效果[5]：于两组患儿治疗14 d后评定疗效。患儿出血症状完全消失，PLT 升高超过100×109/L 为治愈；患儿出血症状改善，PLT 升高(30～100)×109/L 为有效；患儿出血症状得到缓解，PLT升高低于30×109/L为进步；以上指标无变化或加重为无效。总有效率(%)=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。(2)免疫功能：分别于两组患儿治疗前后采集静脉血，离心分离血清后等待检测，采用流式细胞仪检测免疫球蛋白A(PAIgA)、免疫球蛋白G (PAIgG)、免疫球蛋白M (PAIgM)水平。(3)PLT：比较两组患儿治疗前及治疗7d后、14d后的PLT水平；(4)不良反应：比较两组治疗后的不良反应情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的治疗效果比较 研究组患儿的治疗总有效率为86.11%，明显高于对照组63.89%，差异具有统计学意义(χ2=4.741，P=0.029＜0.05)，见表1。

表1 两组患儿的治疗效果比较(例)

2.2 两组患儿治疗前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较 两组患儿治疗前的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患儿的PAIgA、PAIgG、PAIgM 水平均较治疗前明显下降，且研究组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较(±s，ng/107PA)

表2 两组患儿治疗前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较(±s，ng/107PA)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数PAIgA PAIgG PAIgM治疗后7.03±1.26a 10.36±3.27a 5.701 0.001研究组对照组t值P值36 36治疗前11.26±2.17 11.30±2.13 0.079 0.937治疗后7.05±1.34a 9.85±1.70a 7.761 0.001治疗前135.23±26.17 136.29±26.58 0.171 0.865治疗后50.26±12.39a 75.92±16.01a 7.605 0.001治疗前12.85±2.11 12.90±2.15 0.100 0.921

2.3 两组患儿治疗前后的PLT 水平比较 两组患儿治疗前的PLT 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗7 d 和14 d 后，两组患儿的PLT水平明显升高，且研究组明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 两组患儿的不良反应比较 研究组患儿的不良反应发生率为25.00%，略高于对照组的13.89%，但差异无统计学意义(χ2=1.419，P=0.234＞0.05)，见表4。

表3 两组患儿治疗前后的PLT水平比较(±s，×109/L)

表3 两组患儿治疗前后的PLT水平比较(±s，×109/L)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别研究组对照组χ2值P值例数36 36治疗前13.36±5.21 13.32±5.09 0.033 0.974治疗后7 d 109.07±10.82a 103.01±10.73a 2.386 0.020治疗后14 d 145.86±15.78a 138.57±13.62a 2.098 0.039

表4 两组患儿的不良反应比较(例)

3 讨论

ITP 是血液科常见的出血性疾病，目前对于该病的发病机制还尚不明确，但临床认为，病毒感染可能是诱发ITP的主要因素，在感染病毒2～21 d后会发病[6]。以往的临床研究认为，该病主要是血液循环中存在抗血小板自身抗体，引发了自身的免疫反应，从而对血小板造成破坏。因此，以往的主要治疗方案是抑制自身免疫反应，糖皮质激素是治疗的首选用药，若治疗无效则进行脾脏切除，若以上两种治疗方案都无效则认定为难治性ITP[7-8]。此外，临床也会在切脾治疗的同时，给予免疫球蛋白或免疫抑制剂治疗，但临床发现，会造成较高的并发症，若长时间采用该药治疗可增加出血概率[9]。因此，选择更为有效的治疗方案尤为重要。临床研究认为，血小板生成素可有效促进血小板生成，能够促进骨髓巨核细胞生成，从而增加血小板数量[10]。

ITP 序贯治疗概念由Quintiliani 于1987 年提出，其治疗机制为：先采用静脉滴注或肌肉注射等途径给药，待患者的病情得到缓解后，改为口服用药治疗[11]。该方法安全有效，可明显减轻治疗负担。临床研究表明，应尽量将重症ITP患儿的血小板水平提升至安全阶段来缓解病情发展，地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫等作用，广泛运用于多种疾病治疗中[12]。本研究采用早期地塞米松治疗，然后给予泼尼松序贯治疗，可巩固治疗效果，提高治疗有效率，本研究显示，采用地塞米松序贯泼尼松后，PTL水平明显升高，在一定程度上降低了出血风险。

临床研究发现，ITP存在骨髓巨核细胞成熟障碍，可减少造血功能的血小板，rHuTPO 为一种人为提供造血功能的因子，可促进巨噬细胞分化生长及成熟，释放血小板，增加血小板数量[13]。另外，有研究发现，rHuTPO 经仓鼠细胞内提纯而成，与人体内的血小板生成素具有较高的相识度，因此，治疗效果较高且无严重不良反应[14]。本研究显示，两组患者经过治疗后PLT 计数均明显上升，两组治疗7 d 后和治疗14 d 后PLT 计数及治疗疗效均明显高于对照组。说明rHuTPO 注射液可有效增加血小板计数，缩短血小板生成时间，提高治疗效果。ITP 患儿血清中可存在血小板表面抗体，大多为PAIgG，而PAIgG是抗血小板抗体，会促进巨噬系统过多，对血小板进行破坏，从而导致血小板减少，对于评估ITP 的治疗效果具有重要的意义[15]。本研究显示，研究组PAIgA、PAIgG、PAIgM水平及不良反应发生率均明显低于对照组，也说明rHuTPO注射液安全可靠。

综上所述，rHuTPO 注射液在地塞米松序贯泼尼松治疗ITP 患者的基础上辅助治疗，可有效缓解患者的临床症状，提高血小板计数，提高治疗疗效，不良反应少。但由于本研究观察例数较少，还需进一步增加样本量研究。