高IgM综合征1例并文献复习

刘江华 刘炜 李彦格 毛彦娜

作者单位：郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院血液肿瘤科，河南 郑州 450000

高IgM 综合征（Hyper-IgM syndrome，HIGM）是一种抗体类别转换障碍导致的原发性免疫缺陷病，以反复感染、中性粒细胞减少、自身免疫性疾病、恶性肿瘤为主要临床表现，免疫学特征为IgM 水平升高或正常，IgA、IgE、IgG 降低。临床发病率低，反复呼吸道感染可使患儿发生不可逆肺损伤，重者危及生命。现分析我院收治的1 例HIGM 患儿的临床资料及基因变异数据，并进行文献复习，以期提高对该病的认识，早期诊断及治疗。

1 临床资料

1.1 一般资料患儿，男，8 岁，因“咳嗽1月，呼吸费力20 余天，加重1 天”于2021年5月21日入我院。入院前1月患儿无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，夜间为主，无发热、吐泻等，至诊所口服药物治疗6天，疗效差；20 余天前咳嗽加重，伴胸痛、呼吸费力、口唇发绀，遂至当地医院住院治疗，胸部CT 示肺间质性改变，予CPAP 辅助通气、支气管镜灌洗，先后予头孢西丁、阿奇霉素及头孢哌酮舒巴坦抗感染及雾化治疗，仍呼吸费力，遂至我院。既往体质差，易患呼吸道感染，3～5 次/年，其中2 次外院住院诊断为间质性肺炎。家族中无类似病史。入院查体：SpO292%，鼻导管吸氧下口唇发绀，鼻翼扇动，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，可闻及中粗湿啰音，心率120 次/min，未闻及杂音。腹部查体未见异常。入院后主要检查结果：血常规：白细胞8.46×109/L，血红蛋白139g/L，血小板431×109/L，中性粒细胞比值60.9%，淋巴细胞比值27.4%，C-反应蛋白2.76mg/L；体液免疫：IgG 0.24g/L（减低），IgM 3.69g/L（增高），IgA 0.02g/L（减低），补体系列正常；细胞免疫：T 淋巴细胞63.27%，T8 淋巴细胞29.54%，T4 淋巴细胞29.54%（减低），CD4/CD8 1.00，NK 淋巴细胞8.40%，B 淋巴细胞28.04%（增高），总淋巴细胞绝对计数2177.72/μl，T 淋巴细胞绝对计数1377.91/μl，T8 淋巴细胞绝对计数643.20/μl，T4 淋巴细胞绝对计数643.20/μl，NK 淋巴细胞绝对计数183.02/μl，B 淋巴细胞绝对计数610.64/μl（增高），双阴性T 淋巴细胞百分数4.15%，双阳性T 淋巴细胞百分数0.04%，双阴性T 淋巴细胞数90.63U/L，双阳性T 淋巴细胞数0.88U/L；粒细胞呼吸爆发检测正常；肝肾功能未见异常；降钙素原、白介素-6、细菌毒素动态定量检测均正常；结核筛查阴性；EB 病毒、巨细胞病毒及常见呼吸道13 项病毒检测均阴性；1，3-β-D 葡聚糖（1，3-β-D glucan，G）试验199.51pg/ml（升高），半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）试验0.27μg/L（正常）；肺泡灌洗液：曲霉菌半乳甘露聚糖1.77μg/L（偏高）；肺泡灌洗液培养：白色念珠菌、肺炎克雷伯菌；肺泡灌洗液宏基因测序：卡氏肺孢子菌；入院时胸部CT（2021年5月21日）：双肺纹理粗多、紊乱，部分呈细网格状改变，肺野透光度不均匀减低，局部呈磨玻璃样改变（见图1A）。出院前胸部CT（2021年6月13日）：两肺片影较前吸收，肺野透光度较前明显好转（见图1B）。

图1 患儿胸部CT 结果

1.2 方法

1.2.1 基因检测 根据患儿反复呼吸道感染、机会性感染，高度怀疑免疫缺陷病，为进一步明确病因，征得家属知情同意后，对患儿及其家庭成员行基因检测。采集先证者及其父母共3 人静脉血各2ml，EDTA-K2 抗凝。采用德国Qiagen 公司生产的试剂盒提取基因组DNA，用分光光度计检测DNA 纯度和浓度，质量达标后冻存于-20°冰箱。将待测DNA 送至康圣环球生物检测公司行基因组外显子DNA 检测，采用Sanger 测序方法验证患儿及其家庭成员相关的基因突变位点。测序所得数据进行过滤、拆分、与参考序列比对、注释等得到基因突变信息和其生物学意义。

1.2.2 文献检索策略 以“Hyper-IgM syndrome”为检索式在PubMed 数据库检索，以“高IgM 综合征”为主题词在中国知网、万方数据知识服务平台检索相关文献，检索时间设定为各数据库建库至2021年10月31日。

2 结果

2.1 基因检测结果患儿CD40L 基因编码区第515位核苷酸由腺嘌呤（A）变异为鸟嘌呤（G），为错义突变，导致第172 位氨基酸由酪氨酸（Tyr）变异为半胱氨酸（Cys），其母亲该位点为A/G 杂合，变异来源于其母亲，患儿父亲该位点无变异（见图2）。该变异在正常人群数据库中未收录，根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）《ACMG 遗传变异分类标准与指南》，该变异初步判定为疑似致病性变异，可能导致基因功能丧失。结合患儿临床表现及免疫功能结果，诊断为：高IgM 综合征、卡氏肺孢子菌肺炎、呼吸衰竭。入院给予无创呼吸机辅助呼吸及有创机械通气、静注人免疫球蛋白2g/kg 支持治疗，复方磺胺甲基异噁唑、卡泊芬净抗感染治疗，支气管肺泡灌洗、小剂量短疗程糖皮质激素抗炎，患儿肺部情况好转后于2021年6月14日出院。

图2 CD40L 基因检测结果

2.2 文献检索结果共检索出Hyper IgM syndrome相关英文文献700 篇，中文文献75 篇。常见的致病基因有CD40L、CD40、活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）、尿嘧啶DNA 糖基化酶（UNG）、核转录因子κB 抑制蛋白α（IκBα）、核转录因子κB 必需调节蛋白（NEMO）的基因，突变类型有错义突变、无义突变、缺失突变、剪切位点突变、拷贝数变异等，其中以CD40L 基因突变最常见，大多为错义突变。

3 讨论

HIGM 综合征由Rosen 等于1961年首次报道[1]，由B 淋巴细胞晚期发育阶段受阻所致，占原发性免疫缺陷病的0.3%～2.9%，以X-连锁遗传方式为主，占70%[2]。B 淋巴细胞在早期发育过程中一般均表达IgM 抗体，随后在体细胞高频突变（Somatic hyper mutation，SHM）及抗体类别转换（Class switch recombination，CSR）作用下产生IgA、IgE 或IgG。该过程受多种因素调控，如T、B 细胞相互作用，NF-κB 通路，调节双链DNA 剪切、修复、连接过程的酶和分子等[3]。其中CD40L/CD40 是一对重要的共刺激分子，二者结合后激活NF-κB，使其进入细胞核激活靶基因转录，使靶细胞发生CSR 及SHM。CD40L 主要表达于活化的CD4+T 淋巴细胞，CD40主要表达于B 淋巴细胞、单核巨噬细胞及树突状细胞，其相互作用产生的第二信号是B 淋巴细胞产生免疫应答及T 淋巴细胞活化的重要条件，故CD40L/CD40 基因突变不仅影响体液免疫，也会引起细胞免疫缺陷[4]。HIGM 以CD40L 基因突变最常见，该基因位于Xq26.3-27.1，有5 个外显子，HGMD 数据库中收录CD40L 基因突变234 个，大多为错义突变，其中位于5 号外显子者最常见。本病例为CD40L 基因c.515A＞G，突变部位在第5 外显子，位于热点突变区，导致氨基酸改变p.Y172C，引起联合免疫缺陷，与文献报道一致[5]。

反复呼吸道感染是HIGM 最常见的临床表现，易感染细菌、真菌及原虫等，90%患儿于4 岁前出现症状，40%的HIGM 以卡氏肺孢子菌肺炎为首发表现[6]。卡氏肺孢子菌是常见的机会性感染病原菌，常发生于先天性免疫缺陷、血液系统恶性疾病、营养不良等患者中，早期应用复方磺胺甲基异噁唑治疗可控制感染进展。本病例以进展性呼吸困难为主要表现，既往存在反复间质性肺炎，查体呼吸、心率增快，胸部影像学示间质性磨玻璃样改变，支持卡氏肺孢子菌感染诊断。但入院后多次痰液及血培养检测均未发现阳性菌，肺泡灌洗液病原学宏基因测序检测出卡氏肺孢子菌，提示宏基因测序对机会性感染病原菌检出具有一定优势。本病例应用复方磺胺甲基异噁唑治疗3 周后仍有呼吸急促、离氧不耐受症状，加用小剂量糖皮质激素后病情较前改善，提示小剂量激素可能改善病情。除感染外，HIGM 还可表现为弥漫性肝内胆管扩张、嗜酸性粒细胞增高、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等[7～9]，本病例监测肝功能、肝脏彩超未见异常，但不排除随疾病进展，出现上述情况，需密切监测。

HIGM 的治疗以预防及支持治疗为主，根治需行造血干细胞移植（HSCT）。免疫球蛋白替代治疗是支持治疗的重要部分，常规剂量为400～600mg/kg，每3～4 周1 次，可显著降低患儿的感染频率和严重程度[10]；预防性应用复方磺胺甲基异噁唑防治卡氏肺孢子菌感染，对中性粒细胞减少者应用粒细胞集落刺激因子，是预防感染的重要手段。异基因HSCT 是HIGM 的唯一治愈方法，早期治疗可提高生存率，国外报道造血干细胞移植治疗HIGM 的成功率为72%[11]，2006年我国首例HIGM 患者造血干细胞移植成功[12]。近年来，越来越多的HIGM 患儿接受了HSCT 并从中获益[13，14]。Mitsui-Sekinaka 等[15]比较了29 例接受HSCT 治疗（试验组）和27 例未接受HSCT 治疗（对照组）的HIGM 患者生存率，发现试验组的总体生存率显著高于对照组，且与年龄相关，≤5 岁接受HSCT 者的无病生存率显著高于＞5岁者，认为≤5 岁是HSCT 的理想年龄，可能与年龄越大脏器功能损害越严重有关。本例患儿感染控制后拟行HSCT，有望改善预后，因既往存在反复间质性肺部感染，需监测肺功能，积极控制并发症。

综上所述，本例HIGM 患儿的临床资料及基因突变数据分析，提示对反复呼吸道感染，特别是机会性感染的患儿需警惕HIGM 的可能，减少漏诊误诊。