甲状腺癌术后癌因性疲乏列线图预测模型的构建

叶珍珠 李文锦

作者单位：福建医科大学附属协和医院血管与甲状腺外科，福建 福州 350001

近三十年，由于高分辨率超声机的广泛应用、细针穿刺活检技术的提高、早期筛查的普及，甲状腺癌成为发病率增长最快的肿瘤[1，2]。手术是甲状腺癌最重要的治疗手段，术后5年生存率高达98.3%[3]。甲状腺切除术的主要并发症为喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退以及癌因性疲乏（Cancer related fatigue，CRF）。CRF 是与癌症或癌症治疗相关的，一种令人痛苦、持续的身体(精力较少，更需要睡眠)、情绪（兴趣减弱）和/或认知(注意力不集中)疲惫的感觉，与最近的活动量不成比例，并干扰日常生活[4]。De 等[5]报道大多数癌症患者将CRF作为最苦恼、最痛苦的症状，其严重影响患者的社会功能。本研究通过分析甲状腺癌术后CRF 的危险因素，构建风险预测模型，为临床工作人员早期识别高危人群并采取积极有效的健康教育及干预措施提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2021年2～8月我院治疗的283例甲状腺癌患者作为研究对象，将出现CRF 的患者归为CRF 组，否则为非CRF 组。纳入标准：①病理明确为分化良好的甲状腺癌（甲状腺乳头状癌、滤泡细胞癌、Hürthle 细胞癌）；②根治性手术治疗；③沟通正常，可独立完成各项调查问卷；④对本研究知情，并自愿加入；⑤术后遵医嘱进行定期复查；⑥临床病理资料完整，随访可靠。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤；②严重心、肝、肺等基础疾病；③姑息性手术切除。

1.2 评价指标采用简易疲劳评估量表(Brief fatigue inventory，BFI)评估患者疲乏程度。该量表共含9个条目，每个条目采用0～10 分数字评分法，患者根据自身的疲乏程度做标记。总分为9 个条目的平均分，0 分为无疲乏，1～3 分为轻度疲乏，4～6 分为中度疲乏，7～10 分为重度疲乏。该量表简单、容易理解，已被国内外广泛应用。中文版本验证结构效度为0.81～0.92，内部一致性为0.96，具有良好的信效度[6]。

采用匹茨堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表评估睡眠质量。该量表由21 个条目组成7 个睡眠领域，每个领域按等级计0～3 分，7个领域之和为总分，总分为0～21 分，得分越高表明睡眠质量越差，总分≥7 分时表明存在睡眠障碍。该量表灵敏度为88.0%,特异性为84.0%，表明具有较高的内在一致性信度和区分效度[7]。

采用抑郁自评量表（Self-rating depression scale，SDS）评估患者抑郁状态，由20 个条目组成，每个条目为Likert 4 级评分法，将所有条目得分相加（反向条目逆向相加）为总粗分，总粗分乘以1.25 后取整数部分为标准分。标准分≥53 分表明存在抑郁状态，该量表在我国已广泛使用，信效度良好[8]。

在甲状腺术后3 个月评估患者的疲乏程度、睡眠质量及抑郁状态。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0、R 语言统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，采用两独立样本t检验；计数资料以例数表示，采用卡方检验，将有意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析得出CRF 的独立危险因素。使用“rms”程序包绘制列线图预测模型。采取Bootstrap 自抽样法同时重复1 000 次进行内部验证，计算相对校正的C指数确认预测模型的区分度。绘制Calibration 校准曲线评价模型的一致性，曲线越接近对角线，提示符合度越高。绘制受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（Area under curve，AUC）评价模型的判别能力。利用Hosmer-Lemeshow 检验评价模型的拟合优度，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺癌术后患者CRF 的发生情况术后3 个月CRF 的发生率为64.0%（181/283），其中轻度CRF为78 例，中度CRF 为56 例，重度CRF 为47 例。

2.2 甲状腺癌术后患者CRF 的单因素分析单因素分析表明：CRF 与年龄、性别、文化程度、婚姻状况、职业状况、医保类型、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、体质指数(Body mass index，BMI）、血清低白蛋白水平、病灶数量、病灶位置、组织学类型、肿瘤大小、手术方式、肿瘤切除范围、颈部淋巴结清扫术以及病理分期无关（P＞0.05），与贫血、睡眠障碍、抑郁状态、术后放射性碘治疗以及促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制水平有关（P＜0.05），见表1。

表1 甲状腺癌术后患者CRF 的单因素分析[n（%）]

2.3 甲状腺癌术后CRF 的多因素分析将是否出现CRF 作为因变量，单因素分析中P＜0.05 的参数作为自变量进行Logistic 回归分析。多因素分析表明，贫血、术后放射性碘治疗、TSH 抑制水平、睡眠障碍以及抑郁状态是CRF 的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 甲状腺癌术后CRF 的多因素分析

2.4 甲状腺癌术后CRF 列线图预测模型的建立及验证将多因素分析筛选的危险因素构建CRF 列线图预测模型，见图1，根据模型，贫血、术后放射性碘治疗、TSH 抑制水平＜0.5mU/L、睡眠障碍以及抑郁状态患者出现CRF 的风险较大。该模型的C 指数为0.786，AUC 为0.761（95%CI：0.705～0.818），表明该列线图具有较好的区分度，见图2。绘制的校准图显示预测值与实际值一致性良好，Hosmer-Lemeshow 检验结果为χ2=7.296，P=0.505，提示拟合优度良好，见图3。

图1 甲状腺癌术后CRF 列线图预测模型

图2 甲状腺癌术后CRF 列线图预测模型的ROC 曲线

图3 甲状腺癌术后CRF 列线图预测模型的校准曲线

续表1

3 讨论

CRF 是癌症患者最常见和最困扰的症状之一，最常见症状包括身体疲劳(活动量减少、虚弱、懒惰和压力)和精神疲劳(思维减弱、注意力、学习能力和短期记忆丧失)。与健康人所经历的疲劳不同，癌因性疲乏可突然发生，与近期的活动量不成正比，无法通过休息或睡眠缓解，在癌症治疗的所有阶段均可出现[9]。Jung 等[10]比较CRF、焦虑和抑郁对830例恶性肿瘤幸存者生活质量的影响，结果表明CRF较抑郁和焦虑对患者的影响更大，建议肿瘤治疗结束后医护人员应将减轻CRF 作为改善癌症患者生活质量的首要任务。本研究中，甲状腺癌术后CRF的发生率高达64.0%，Husson 等[11]收集1990～2008年在埃因霍温癌症登记中心的306 例甲状腺癌患者，并与年龄和性别匹配的正常人群相比，甲状腺癌术后幸存者出现疲劳程度更高(术后5年内为43%；术后5～10年为44%；术后10～15年为47%；术后＞15年为39%)，且与焦虑、抑郁有关。筛查高危患者并采取积极有效的预防措施具有重要意义。

列线图预测模型又称诺莫图（Nomogram），将多因素分析结果以图形的方式，简便、直观明了、精确的预测患者出现CRF 的风险，目前广泛应用于肿瘤的预后及并发症的研究[12]。本研究构建的风险预测模型的C 指数为0.786，AUC 为0.761（95%CI：0.705～0.818），绘制的校准图显示预测曲线与实际曲线基本吻合，Hosmer-Lemeshow 检验结果为χ2=7.296，P=0.505,表明本模型具有较高的区分度和精确度，临床应用价值高。

本研究中，贫血患者更容易出现CRF，血红蛋白下降时无法向全身组织尤其是周围组织输送充足的氧气，使机体处于缺氧状态，表现为乏力、筋疲力尽。临床上，鼓励患者摄入富含铁的食物，比如动物肝脏、瘦肉、肉制品等。睡眠障碍是CRF 的独立危险因素。由于对肿瘤预后的担忧、手术切口疼痛和麻木感，68.0%的患者出现睡眠障碍[13]。因睡眠障碍无法获得充沛的休息，使日间功能受损、全身疲乏不适、注意力无法集中、工作能力下降、精力减退[14]。护理上，建议患者适当地进行体育活动、保持安静舒适、整洁的睡眠环境、培养良好和规律的作息时间，睡前禁忌饮用咖啡、浓茶等兴奋性饮料以及进食不易消化的食物，避免睡前1 小时以上观看引起兴奋的影视作品和书籍。抑郁状态较非抑郁状态出现CRF 的概率更高，手术对机体的创伤、手术瘢痕影响美观、术后对复发的恐惧使患者常伴随抑郁症状[15]。抑郁状态表现为精神颓废、情绪消沉、思维缓慢、无精打采、活动减少、意志减弱，常常感到持续性疲乏。护理上，需要动态评估患者的心理状态，疏导患者的心理问题，必要时请心理医师会诊。术后放射性碘治疗可增加患者CRF 的风险[16]。放射性碘治疗常出现颈部水肿、疼痛，及隔离期间的孤独感加重患者的心理负担和疲乏程度。术后TSH 抑制水平是CRF 的危险因素。TSH 抑制治疗是指应用甲状腺激素将TSH 水平控制在正常值甚至低于正常值，从而降低TSH，促进甲状腺正常细胞和肿瘤细胞的生长、分裂。然而，过量的甲状腺激素形成外源性亚临床甲状腺功能亢进，临床表现为心率增快、糖酵解增多、肌肉功能障碍、肌肉萎缩无力[17]，因此，临床上需要根据术后肿瘤复发转移的风险严格制定TSH 的抑制水平。

总之，本研究建立列线图预测模型具有良好的特异性和灵敏度，为临床医护人员早期识别高危患者提供参考。