某院超说明书用药原因分析及对策

宋聪聪 张慧芝 陈耀升 韩露 王静

作者单位：郑州市第二人民医院药学部，河南 郑州 450006

超说明书用药是指药品在临床实际使用时与说明书中规定的适应证、用法用量、给药途径等不一致，也可以把这种用法称为“药品未注册用法”、“药品说明书外的用法”[1]。超说明书用药在各医院临床治疗中普遍存在，目前国内没有相关立法，当超说明书用药引起不良事件时，会引起法律纠纷[2]。而在实际医疗行为中超说明书用药必不可缺，如何规范、安全的超说明书用药是一项亟待解决的难题。本研究回顾性分析某院2019年的超说明书用药情况，为该院规范用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料随机抽取该院2019年门急诊处方，排除内容不完整的及单独开具溶媒的处方。通过HIS 系统每月随机抽取300 张，共计3 600 张，作为调查资料。

1.2 判定方法及标准以药品说明书为依据，从适应证、用法用量、适宜人群、用药途径四个方面进行审核，用药情况与说明书规定不符的处方即判定为超说明书用药。对通用名相同，但不同规格或不同厂家的药品分别按各自包装中附带的药品说明书为判定标准。同一张处方中存在两种及以上的超说明书用药类型时均做标记。患者年龄分段标准及药品分类标准按照欧洲共同体药物评审委员会（EMEA）推荐的划分标准，将患者年龄分为婴幼儿（0～23 个月）、儿童（2～11 岁）、青少年（12～17 岁）、成年（18～59 岁）和老年（60 岁及以上）五个阶段。以WHO 的药品 ATC 分类作为标准对涉及到的药品进行分类，中药制剂均归为中成药组。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0 记录以下数据：处方号、科室、患者性别、患者年龄、临床诊断、用药信息（包括药品名称、剂型、规格、用药剂量、用药频次、用药途径、溶媒等），统计超说明书用药发生率。

2 结果

2.1 超说明书用药发生率3 600 张处方中，共有用药记录7 568 条，男性患者1 832 例，女性患者1 832例，按处方计超说明书用药发生率为21.61%，按用药记录计超说明书发生率为10.89%。见表1。

表1 超说明书用药发生情况

2.2 超说明书用药类型将824 条超说明书用药记录按超适应证、超用法用量、超适宜人群、用药途径进行统计，超用法用量最多为366 条（44.42%），其次为超适应证203 条（24.64%）。见表2。

表2 超说明书用药类型情况

2.3 不同年龄段的患者超说明书用药情况本次调查中各年龄段的患者均存在超说明书用药情况，发生率最高的是儿童，为263 条记录（20.05%）。见表3。

表3 不同年龄段的患者超说明书用药情况

2.4 各类药品超说明书用药情况该院门急诊处方中感觉系统用药最多2 426 条（32.06%），主要是眼科用药。而抗肿瘤用药、中成药、抗感染用药超说明书用药的发生率较高。见表4。

表4 各类药品超说明书用药情况

2.5 不同科室超说明书用药情况超说明书用药发生率较高的是眼科、儿科、呼吸科。见表5。

表5 不同科室超说明书用药情况

3 讨论

3.1 超用法用量用药超用法用量涉及到的药品大多是眼用制剂和中成药。眼用制剂主要是滴眼频次与说明书不一致，大部分滴眼剂说明书中都注明可以按需要适当增减滴眼频次，只有个别药品明确限定了次数。但是同一种滴眼剂用于治疗不同疾病或同一疾病的不同阶段时有不同的用法，说明书中可能并未完全收载。例如阿托品眼用凝胶说明书上严格标明“一日三次”，但我国急性前葡萄膜炎临床诊疗专家共识(2016年)中注明阿托品用于急性前葡萄膜炎的治疗，开始时每天1 或2 次，以后根据情况可改为每天1 次或隔天1 次[3]。六锐胶囊、前列解毒胶囊、小金胶囊、甘桔冰梅片、清肝利胆口服液、芦荟珍珠胶囊等中成药存在用药频次和单次给药剂量与说明书不符两种情况。经调查发现，中成药超用法用量的主要原因是开具处方的医师大多为西医专业，认为增加频次或加大剂量可以尽快发挥药效。说明书中的用法用量是经过严格的安全性和有效性论证的，增加用药频次可能会导致患者不良反应增多，对于这种情况应当判定为不合理处方，可通过处方点评进行规范。

3.2 超适应证用药超适应证用药中，眼科主要为治疗缺血性视神经病变、葡萄膜炎等眼底疾病患者的辅助治疗，开具叶酸片、维生素B1 片和甲钴胺胶囊，视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）认为可以使用，为此提供了证据支持[4]。而抗肿瘤药物用药记录的构成比很低（0.29%），但其超说明书用药发生率最高（68.18%），涉及的药品是氟尿嘧啶注射液，用于青光眼的治疗。青光眼患者术后使用氟尿嘧啶可以抑制滤过通道瘢痕化，提高手术成功率[5]。另外，吡格列酮或二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征（PCOS）、坦索罗辛用于治疗输尿管结石、缬沙坦用于治疗心力衰竭等都有证据支持，且已被收录在广东省药学会2019年6月17日发布的超药品说明书用药目录（2019年版）中[6]。但是，也应警惕不良反应的发生，超说明书用药目前不受法律保护，极易引起医疗纠纷。例如张绍丹等[7]报道了1例患者结膜下注射氟尿嘧啶后出现躯干和四肢部位红色皮疹，提示眼科医生局部应用氟尿嘧啶时，应警惕患者发生全身变态反应。李晓燕等[8]报道了PCOS 患者使用降糖药后出现了胃肠道不适、头晕等症状，应警惕患者发生低血糖。

3.3 超适宜人群用药超适宜人群用药主要集中在儿童患者，在一些医院的调查中，儿科超说明书用药的发生率高达53%[9]。药品说明书中缺少儿童用药的信息，且目前上市的药品中很多都没有儿童剂型，医生只能根据经验将成人剂型减量用于儿童患者。治疗儿童湿疹时，开具硼酸氧化锌冰片软膏，但其说明书(2009年8月27日核准)中“儿童用药”项下内容为“未进行该项实验，且无可靠参考文献”。2020年4月8日，国家药监局发布了关于修订含硼酸及硼酸盐药品说明书的公告（2020年第50 号），要求硼酸氧化锌冰片软膏说明书中“注意事项”项下内容修订为“避免用于3 岁以下儿童”，“儿童用药”项下内容修订为“婴儿禁用本品”。对于此种超说明书用药应该进行调整，3 岁以下儿童不再应用。也在此呼吁所有药品生产企业及时更新药品说明书，为医师在儿童安全用药方面提供更多参考。

3.4 儿童超说明书用药儿童药品用量因年龄、体重而异，往往要求按照公斤体重或体表面积计算，准确掌握用法用量的难度远高于成人患者，造成用法用量超说明书的情况常见[10]。另外说明书有明确规定用于某年龄段，或某年龄以下儿童安全性尚未建立，如一些中成药、外用制剂等，药品说明书信息落后于医学进展，通常有临床诊疗指南或其他证据支持其超说明书使用；同时医师未根据儿童特点选择儿童专用剂型（溶液剂、颗粒剂、分散片等）是导致儿童超说明书用药的重要原因。

3.5 超用药途径用药超用药途径用药的现象最多的科室是呼吸科，将地塞米松磷酸钠注射液、氨溴索注射液或庆大霉素注射液用于雾化吸入给药，虽然其临床疗效较好，但也需关注用药后的安全性，导致严重的呼吸困难以及恶心等相关的不良事件[11]。将两种注射剂简单配伍后并不能达到雾化吸入剂的要求，而且注射剂成分中含有防腐剂可能会引起哮喘发作，雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)也指出，医生应摒弃传统的“呼三联”(地塞米松、庆大霉素、α-廉蛋白酶)用药习惯[12]。其他的超用药途径现象有：将氯化钾注射液口服用于治疗低钾血症；将氟尿嘧啶注射液外用治疗尖锐湿疣；将氯霉素滴眼液用于滴耳。针对临床需要，应该配备相关的剂型，避免更改用药途径。

3.6 不同类别的药品及不同科室的超说明书用药超说明书用药记录发生率较高的三类药品是抗肿瘤用药、中成药、抗感染用药。抗肿瘤用药是由眼科和皮肤科开具，主要为氟尿嘧啶用于治疗青光眼（前已经讲述）。各个科室也都存在抗感染药品超说明书使用情况，但最多的是儿科和呼吸科，多为用法用量、适应证的超说明书用药，有些处方应该判定为不合理处方，在设置处方前置审核时，应当过滤掉。例如诊断为“上呼吸道感染”时开具头孢丙烯片、阿莫西林克拉维酸钾片开具为一天三次给药等。该院超说明书用药发生率最高的科室是眼科，主要原因有:该院是眼科医院，眼科患者较多，且涉及到各个年龄段；医师开具滴眼剂时未严格依照说明书中规定的给药频次；一些药品在眼科有特殊用法，而药品说明书并未完全收载。

综上所述，不论国内还是国外，超说明书用药都是一个普遍现象，根本原因是药品说明书内容的更新滞后于临床实践的发展，世界上已有7 个国家对超说明书用药进行立法，我国目前尚无法律法规对超说明书用药进行明确规定。有些医院已经按照《超说明书用药专家共识》中的建议，对院内的超说明书用药实施监管[13，14]。

按照上述分析该院应该制定超说明书用药管理规定，并重点监控超说明书用药发生率较高的科室。基本流程是：医师在超说明书用药前要先提交申请，并提供用药依据，同时提交用药后可能出现的风险及应急预案，经药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会批准并备案后再经处方前置审核系统审核通过，才能使用。并且要求医师在超说明书用药时，要向患者或其家属告知用药理由、治疗方案、预期效果以及可能出现的风险，征得患者及家属的同意，必要时签署知情同意书。

超说明书用药有一定的合理性与必要性，但也会给患者和医师带来一定风险。医师应在无其他药物可供选择时，才选择超说明书用药，而且应有足够的证据支持。各医院都应严格管理超说明书用药，也呼吁药品企业加大科研和资金投入，提供充足的药品有效性和安全性证据，及时更新说明书内容，保障用药安全。