肾病综合征并发下肢血肿和肺栓塞1 例报告

张婷，李想，刘进进，杨祖飞，沈颖*

(1.云南省第一人民医院，云南 昆明 650032；2.云南省中医药大学研究生学院，云南 昆明 650051)

患者，男，68 岁，3年前因颜面、双下肢凹陷性水肿就诊，诊断为肾病综合征，院外间断口服泼尼松片50 mg(每日1次)、吲哚布芬片200 mg(每日1次)、华法林钠片3mg(隔日1次)、氯吡格雷片75mg(每日1次)等药物治疗，未定期复查。10 d前再次出现双下肢凹陷性水肿，伴尿中泡沫增多，无尿量减少。近4天出现胸闷、气短、腹胀、咯白色痰，为进一步诊治，于2020年12月30日以肾病综合征入院。既往高血压病史10年，慢性阻塞性肺疾病病史3年，右下肢踝关节处曾行脓肿切开引流术(具体不详)。入院查体：血压(BP)195/121 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，颜面及双眼睑水肿，结膜充血，桶状胸，双肺呼吸音弱，未闻及干、湿性啰音，心率68次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，肝、脾、双肾区无叩击痛，腹水征(-)，双下肢重度凹陷性水肿，腰骶部凹陷性水肿。实验室检查结果如下。血常规：白细胞6.88×109/L，红细胞4.78×1012/L，血红蛋白163 g/L，血小板239×109/L；血生化：白蛋白18.1 g/L，甘油三酯3.25 mmol/L，尿素氮19.0 mmol/L，肌酐262 μmol/L；尿常规：蛋白质3+；弥散性血管内凝血(DIC)筛选：凝血酶时间22.4 s，纤维蛋白原8.0 g/L，D-二聚体1.2 μg/mL，国际标准化比值(INR)0.97。心电图：窦性心律，T波改变，肢体导联低电压。

入院诊断为肾病综合征、慢性肾功能衰竭、慢性肾脏病(CKD)4期、高血压3级极高危组、慢性阻塞性肺病。初始予以吸氧，即刻静脉滴注人血白蛋白10 g，静脉滴注甲泼尼龙40 mg(每日1次)，静脉注射托拉塞米注射液20 mg(每日1次)，皮下注射低分子肝素钙注射液0.4mL(每日1次)及口服复方α-酮酸片3.15g(每日3次)、阿托伐他汀钙片10 mg(每日1次)、兰索拉唑肠溶片15 mg(每日3次)、骨化三醇软胶囊0.25 μg(每日1次)、硝苯地平控释片30 mg(每日2次)等对症支持治疗。入院第4天，患者左下肢肌肉疼痛，活动受限，查体可见左下肢明显肿胀，左下肢小腿肌肉明显压痛，皮肤青紫，散在少量皮肤瘀斑，双侧足背动脉可触及。复查白细胞9.56×109/L，红细胞3.73×1012/L，血红蛋白124 g/L，血小板249×109/L；DIC筛选：凝血酶时间21.6 s，纤维蛋白原7.39 g/L，D-二聚体0.84 μg/mL。高度怀疑出血可能，停用低分子肝素。急查左下肢血管B超，结果显示左下肢静脉未见明显异常；左下肢肌肉B超，结果显示左侧下肢小腿比目鱼肌内非均质结构，考虑血肿可能(见图1)。嘱患者抬高患肢促进血液回流，并予卡络磺钠氯化钠注射液80 mg静脉滴注，每日1次，硫酸镁注射液100 mL分次湿敷，复方七叶皂苷钠凝胶1 g外用，每日3次，迈之灵片300 mg口服，每日2次等治疗。入院第6天，MR示左小腿皮肤弥漫性水肿，后组肌群水肿，比目鱼肌尤著、内见血肿，肌间隙少许渗液(见图2)。请骨科会诊后建议肿胀部位行穿刺处理，家属拒绝后继续观察包块情况。患者治疗过程中左小腿腿围变化(见图3)，患者右小腿腿围一直为33 cm。入院第7天，患者出现胸闷、喘息，普通吸氧下外周氧饱和度89%～90%，纤维蛋白原5.95 g/L，D-二聚体1.2 μg/mL，血红蛋白114 g/L，肌钙蛋白I 0.020 ng/mL，床旁心电图未提示急性心肌缺血可能。行肺通气灌注显像示右肺中叶内侧段肺栓塞可能(见图4)。停用止血药，请呼吸科会诊，呼吸科会诊意见：现无抗凝、溶栓指证，动态监测凝血指标及血常规。入院第10天，左下肢小腿肿胀较前有好转，无胸闷、气促、呼吸困难等，目前局部血肿继续预防感染、湿敷等治疗。入院第13天下肢血肿逐渐吸收变小，观察无继续活动性出血，复查凝血酶时间为22.3s，纤维蛋白原5.98 g/L，D-二聚体2.03 μg/mL。入院第14天病情好转出院，嘱患者骨科随诊左小腿血肿，呼吸科随诊肺栓塞。

图1 左下肢肌肉B超

图2 左小腿肌肉MR

图3 左小腿腿围变化

图4 肺通气灌注显像

讨 论

血栓栓塞是肾病综合征四大并发症之一，常危及患者生命。抗凝治疗是预防血栓栓塞发生的首选方法，但其主要不良反应为出血，如何平衡血栓栓塞和自发性出血，一直是临床难题。肾病综合征(NS)是以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和明显水肿等为主要表现的一组临床症候群，其并发症可分为两大类：第一，药物相关并发症，主要为糖皮质激素和免疫抑制剂导致的感染；第二，疾病相关并发症，主要为急性肾损伤、血栓栓塞(TE)、蛋白质及脂肪代谢紊乱。其中TE被认为是NS继感染后最严重的并发症，多见于成人患者(26.7%)，且膜性肾病、微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎更容易发生。血栓栓塞分为静脉血栓栓塞(VTE)和动脉血栓栓塞(ATE)。中国学者研究发现在NS状态下，发生VTE风险高于ATE，且在VTE中，深静脉血栓(DVT)形成约占15%、肾静脉血栓(RVT)约占30%，肺栓塞(PE)约占27%[1-2]。一项日本肾病患者的大型观察队列中，7 473 例肾病综合征患者中出现VTE，DVT，PE和RVT的概率分别为3.0%，2.6%，0.19%和0.15%，同时本研究还认为女性、体质量指数≥30 kg/m2、急性肾损伤、狼疮性肾炎、败血症、注射皮质类固醇等因素与肾病综合征VTE的发生密切相关[3]。而Tsai等[4]认为男性更容易发生VTE。NS血栓栓塞现象发生的主要原因是肾脏滤过屏障受损，抗血栓因子从尿液中丢失以及肝脏合成的凝血酶原因子增加。关于血栓形成的具体机制仍在探索中，进展可以归纳为以下几点：第一，血小板及其活化标志物的增多、血栓素A2相对水平增高、血管性血友病因子升高等加大了血小板聚集；第二，内源性抗血栓因子抗凝血酶III、蛋白S、蛋白C的丢失；第三，纤维蛋白原未能被受损肾小球滤过，加之肝脏合成增强，纤维蛋白原、凝血因子V和VIII增加，且与尿中丢失不成比例等[1，5-7]。

血栓栓塞的发生使NS患者生存率下降，因此，国内外许多肾脏病专家提出对肾病综合征患者预防性使用抗凝药物(PAC)。美国肾脏病基金会(KDIGO)指南建议，NS患者血清白蛋白低于20 g/L，合并一种或多种危险因素，应考虑采用低分子肝素(LMWH)或华法林足量抗凝治疗[8]。但是PAC的应用在降低TE发生的同时也增加了患者出血的风险，尤其是在联用其他抗血小板药物时。Kelddal等[9]研究发现，44 例接受PAC治疗的NS患者(其中11 例患者使用低剂量阿司匹林治疗，4 例患者同时使用抗血小板+PAC治疗)未出现血栓栓塞事件，但发生了5 例出血事件；未接受PAC治疗的35 例NS患者中出现了4 例血栓栓塞及2 例小出血事件，而主要出血事件发生在PAC联合阿司匹林使用的患者中。一项纳入143 例接受预防性抗凝治疗NS患者的回顾性研究发现，有2 例患者出现静脉血栓栓塞，3 例患者出现消化道出血及其他出血事件[10]。相关报道显示NS患者出血事件常为消化道出血、脑出血[9，11-12]，也曾报道过NS并发背部大面积血肿病例[13]，而下肢血肿却鲜有报道。本文报告了1 例接受抗凝治疗患者出现小腿血肿的病例。由于该患者入院后予低分子肝素治疗，因此主要考虑低分子肝素诱导小腿出血的可能性。此外，该患者外院间断服用其他抗凝剂、既往右下肢手术史和慢性肾脏病等都是增加出血风险的因素。值得注意的是，临床上，小腿血肿容易误诊为深静脉血栓，从而延误治疗时机，增加再出血风险，故要仔细询问患者病史，观察小腿或内踝处是否出现瘀斑，另外影像学检查及血红蛋白的下降也有助于诊断[14]。

在临床上，抗凝治疗中发生出血的患者仍然存在发生血栓栓塞的可能，特别是本身就存在高凝状态的肾病综合征患者。本病例中，该患者小腿血肿治疗后3 d并发了肺栓塞，当时考虑该患者存在活动性出血，治疗出血较为迫切，且警惕恢复抗凝后加重出血情况，危及患者生命，并未进行抗凝溶栓治疗。赵武等[15]报道了1 例肾病综合征并发脑出血、心肌梗死病例。由此可见，当NS患者发生出血时，停止使用抗凝药物的同时增加了血栓栓塞发生的风险，那么如何平衡血栓栓塞和自发性出血问题成为治疗此类疾病的关键。出血后是否重新开始抗凝治疗？何时开始抗凝？选择哪种抗凝药？这些问题一直是临床的难题。国内外做了大量研究证明出血后患者恢复抗凝治疗这一决策是合理的。Chai-adisaksopha等[16]研究发现所有血栓事件都发生在未恢复抗凝治疗的患者中。Yang等[12]研究发现消化道出血后2周左右、脑出血后一个月左右恢复抗凝，能更好地降低再发出血、血栓栓塞和死亡风险。Kido和Scalese等[17]研究指出，当需要恢复抗凝治疗时，华法林是一种安全有效的选择，但需要定期监测INR，如果患者拒绝华法林或不方便监测INR，可以选择直接口服抗凝剂(DOAC)。

本病例在治疗过程中也存在不足，该患者为肾病综合征，多考虑其病理类型为膜性肾病。目前临床上除了肾穿刺活体组织检查外，血清抗磷酯酶A2受体(PLA2R)及血清1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)抗体的检测对特发性膜性肾病有较高的诊断价值。由于患者病情受限，未行肾穿刺活体组织检查明确肾脏病理改变，遗憾的是，也未检测上述两项抗体，因此对患者治疗方案的制订及VTE风险评估存在一定缺陷。另外，该患者出院后未随访及复查，出血稳定后是否恢复抗凝治疗、用药时机、用药方案等问题未能得到答案。通过对此病例的讨论及文献复习，希望能为以后临床工作提供一定参考。

综上所述，存在显著高凝状态的肾病综合征患者，在进行预防性抗凝治疗前应对出血风险进行评估，若出现活动性出血，应在其出血后选择合适的时机恢复抗凝治疗，以减少血栓栓塞事件的发生。目前，明确肾病患者预防性抗凝治疗及出血后恢复抗凝治疗的适应证及最佳治疗方案，包括用药时机、用药持续时间、首选药物及剂量等，仍是需要进一步探索并解决的问题。