布地奈德联合肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征的系统评价

董续艳，陈文超，程红斌，刘 丽，丁月银(鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院/湖北理工学院附属医院(儿童医院)新生儿科，湖北 黄石 435000)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是早产儿及出生低体重儿的常见并发症，若不及时治疗，极易继发支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等呼吸系统并发症，增加预后不良风险。已有研究结果证实，肺表面活性剂(pulmonary surfactant，PS)缺乏是引发NRDS的主要诱因，因此，补充PS是我国目前治疗NRDS的常用方法，其中从牛肺和猪肺中提取的天然PS应用最广泛[1]。田夏等[2]的Meta分析结果显示，天然PS尽管可以显著减少NRDS机械通气的使用及气胸的发生，但对BPD等并发症发生及死亡率均无显著影响[2]。近年来的临床研究结果发现，糖皮质激素联合PS在降低NRDS极低体重患儿的远期病死率和多种并发症发生率方面有一定优势[3-4]。布地奈德是现阶段我国临床应用广泛的具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素之一，但对布地奈德联合PS用于NRDS的临床疗效和安全性存在争议。郭杨杨等[5]报道，相对于单纯使用PS，布地奈德联合PS能显著降低NRDS患儿的支气管肺炎发育不良等并发症发生率和病死率。但张亚明[6]认为，对于急性呼吸道炎症性疾病时，布地奈德起效慢，起效时也不会立即产生其最大的抗炎强度。目前尚未检索到关于布地奈德治疗急性呼吸系统疾病的高质量循证医学研究，因此，国内外相关治疗指南和专家共识均未推荐。鉴于此，本研究采用Meta分析方法，对布地奈德联合PS治疗我国NRDS患儿的有效性和安全性进行系统评价，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：前瞻性病例对照研究，研究方案设计合理恰当。

1.1.2 研究对象：NRDS的诊断标准均参考《实用新生儿学》(第4版)[7]。考虑人种差异，国外与国内的NRDS临床常规治疗措施可能存在差异，且结局指标评价标准不完全相同，故仅纳入出生在我国的NRDS患儿。

1.1.3 干预措施：在常规对症治疗基础上，对照组采用气管内滴入PS，研究组采用气管内滴入PS联合布地奈德混悬液。在治疗前针对两组患儿的一般资料进行搜集整合时发现并没有明显的不同，且实验室检查和并发症等基础病变情况的均衡性较高，能够进行对比研究。

1.1.4 结局指标：临床疗效、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧指数(OI)、呼吸机通气时间、PS再次使用率和中重度BPD发生率。

1.1.5 排除标准：动物实验、综述、重复发表、无有效数据提取或数据存在明显偏差的文献。

1.2 文献检索策略

以“布地奈德”“肺表面活性剂”“牛肺表面活性剂”“猪肺磷脂注射液”“新生儿”“早产儿”“低体重新生儿”和“急性呼吸窘迫综合征”为中文检索词，以“budesonide”“pulmonary surfactant”“bovine lung surfactant”“pig lung phospholipid injection”和“neonatal respiratory distress syndrome”为英文检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库、PubMed、Embase、和the Cochrance Library等数据库。检索外文文献时，主要检索我国学者发表在外文期刊的符合本研究的文献。检索时限为建库至2021年10月。另外，手动检索相关网站，收集可能遗漏的符合本研究纳入标准的文献。

1.3 文献筛选及有效数据提取

由2名以上的研究人员在文献资料库中通过搜索关键词的方式找寻与本研究有关的内容，删除与本研究不相符的文献资料，找出其中的关键论文后，获得所需的关键资料。若针对文献资料存在疑问，及时与作者取得联系并答疑解惑；如果双方出现了见解上的偏差，则由第三人帮助解决。提取的数据包括第一研究者的姓名、文献发表时间及期刊、文献研究设计、患儿的基本情况、布地奈德用法与用量、PS种类及用法与用量、评价指标等。采用 Cochrane 系统评价工具评价文献质量，主要包括随机分配方法、随机方案隐藏、结果数据是否完整以及是否存在其他偏倚，将文献质量分为高偏倚风险、中偏倚风险和低偏倚风险[8]。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件处理数据。连续变量选用均数差(MD)作为效应指标，二分类变量选用相对危险度(RR)作为效应指标，各效应量均给出估计值并计算95%置信区间(CI)。采用I2检验分析各研究间的异质性，I2≥50%时，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；I2<50%时，提示各研究间为同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。应用Egger’s检验进行发表偏倚评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共查阅得到181篇文献，采用计算机和人工去重后获得129篇文献，阅读文献题目、摘要后去除71篇文献，阅读全文后去除43篇文献，最终纳入15篇符合研究标准的文献，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

15篇文献[9-23]共纳入1 317例患儿，其中对照组663例，研究组654例；对照组干预措施均为气管内滴入PS，研究组中2篇文献[14，18]为布地奈德雾化吸入给药联合PS气管内滴入，其余均为布地奈德混合PS气管内滴入。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的15篇文献均采用随机方法，其中1篇[23]采用摸球法，2篇[9，23]采用计算机抽签法，7篇[10-11，15-16，18-20]采用随机数字表法；所有文献均未提及是否采用分配隐藏；所有文献均未提及实施者、受试者及结局评估盲法；所有文献均未提及选择性报告；所有文献的数据及结果报告均完整；其他偏倚方面，所有文献均未提及。10篇文献[9-11，15-16，18-19，20，22-23]为低偏倚风险，5篇文献[12-14，17，21]为中等偏倚风险，见表2。

表 2 纳入研究的质量评价Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效：7篇文献[12，14-15，17，20，22-23]报告了有效率，各研究间为同质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿临床有效率的差异有统计学意义(RR=1.25，95%CI=1.16～1.36，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗的临床疗效显著优于单纯使用PS，见图2。

图2 两组患儿临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2 PaO2：10篇文献[9-13，15-17，19，22]报告了治疗前后PaO2水平，各研究间为异质性(I2=67%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿治疗后PaO2升高幅度的差异有统计学意义(MD=8.02，95%CI=6.25～9.79，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗提高PaO2水平的效果优于单纯使用PS，见图3。

图3 两组患儿PaO2水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of PaO2 levels between two groups

2.4.3 PaCO2：10篇文献[9-13，15-17，19，22 ]报告了治疗前后PaCO2水平，各研究间为异质性(I2=76%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿治疗后PaCO2降低幅度的差异有统计学意义(MD=-5.72，95%CI=-6.70～-4.75，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗降低PaCO2水平的效果优于单纯使用PS，见图4。

图4 两组患儿PaCO2水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of PaCO2 levels between two groups

2.4.4 OI：3篇文献[10-11，19]报告了治疗前后OI水平，各研究间为同质性(I2=33%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿治疗后OI降低幅度的差异有统计学意义(MD=-2.61，95%CI=-2.97～-2.25，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗降低OI的效果优于单纯使用PS，见图5。

图5 两组患儿OI水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of OI index between two groups

2.4.5 呼吸机通气时间：11篇文献[9-11，13-14，16-17，18-19，21-22]报告了呼吸机通气时间，各研究间为异质性(I2=66%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿呼吸机通气时间的差异有统计学意义(MD=-1.50，95%CI=-1.79～-1.22，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗的呼吸机通气时间短于单纯使用PS，见图6。

图6 两组患儿呼吸机通气时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of ventilator ventilation time between two groups

2.4.6 PS再次使用率：4篇文献[13，17-18，21]报告了PS再次使用率，各研究间为同质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿PS再次使用率的差异有统计学意义(RR=0.31，95%CI=0.16～0.60，P=0.000 5)，提示布地奈德联合PS治疗的PS再次使用率低于单纯使用PS，见图7。

图7 两组患儿PS再次使用率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of PS re-use rate between two groups

2.4.7 中重度BPD发生率：9篇文献[9-11，13，16-18，21-22]报告了中重度BPD发生率，各研究间为同质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿中重度BPD发生率的差异有统计学意义(RR=0.30，95%CI=0.22～0.43，P<0.000 01)，提示布地奈德联合PS治疗的中重度BPD发生率低于单纯使用PS，见图8。

图8 两组患儿中重度BPD发生率比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of incidence of moderate to severe bronchopulmonary dysplasia between two groups

2.4.8 安全性：所有文献均报道用药期间未发生不良反应，用药安全性较好。

2.4.9 发表偏倚：Egger’s检验结果显示，临床疗效、PaO2、PaCO2、OI、呼吸机通气时间、PS再次使用率和中重度BPD发生率均不存在明显发表偏倚(P>0.05)。

3 讨论

调查结果显示，新生儿重症监护病房的BPD总死亡率为11.9%，其中急性呼吸窘迫是新生儿继发BPD的重要危险因素之一[24]。因此，积极有效地针对NRDS治疗是现阶段临床降低BPD发生率和死亡率的主要措施。现有研究结果显示，PS可促使患儿体内的肺泡扩张，能够降低肺血管阻力，改善氧合功能，减轻临床症状，同时可预防BPD发生，是治疗NRDS的首选药物，而糖皮质激素可以加快PS成熟，促进肺发育，降低新生儿急性呼吸窘迫发病率[25]。因此，糖皮质激素与PS联合应用具有理论基础。有系统评价/Meta分析结果显示，布地奈德联合PS可有效降低NRDS患儿的BPD发生率[5，26]。但该类系统评价/Meta分析纳入研究的数量较少，仅对BPD发生率进行循证分析，未对二者联合应用对患儿肺功能、呼吸机撤机时间及再次使用PS等进行循证分析，因此推荐等级有限。鉴于此，本研究以PaO2、PaCO2、OI、呼吸机通气时间和PS再次使用率等为主要评价指标，对布地奈德联合PS治疗NRDS进行系统评价，从而更全面地了解二者联合应用的有效性和安全性，为临床推广提供较为全面的循证医学证据。

本研究纳入了15篇文献，全部为前瞻性对照研究，包括1 317例患儿。本研究为国内首次关于布地奈德联合PS治疗NRDS患儿近期疗效的系统评价。结果显示，与单纯使用PS比较，布地奈德联合PS治疗后患儿的PaO2升高幅度、PaCO2降低幅度和OI降低幅度更明显。OI是将机械通气压力参数与传统氧合指数结合，可用来评估急性呼吸窘迫预后的重要指标[27]。调查结果显示，OI>15的患者，其病死率升高，重症监护病房住院时间、机械通气时间延长；OI为0～25时，预后较好；OI>25时，死亡风险增加40%[28]。因此，本研究结果提示，布地奈德联合PS能更显著地改善患儿呼吸窘迫体征和预后。同时，布地奈德联合PS能显著缩短患儿呼吸机通气时间。呼吸机通气是NRDS的常规治疗方案，但通气时间越长，可显著增加细菌、真菌等感染致呼吸机相关性肺炎的发生风险，因此，缩短呼吸机通气时间有助于改善NRDS患儿预后。在临床实践中，为提高NRDS患儿的临床疗效，在PS首次用药之后，根据患儿临床表现及血气分析、胸部X线检查结果，如有需要，可再重复使用PS。与其他疗法一样，反复、大剂量使用PS也有潜在的不良反应，不仅影响临床疗效，也可能会影响支气管-肺、心血管以及中枢神经系统等[29]。本研究结果显示，布地奈德联合PS治疗可显著降低PS反复使用率，从而有助于减少脑室出血等并发症发生风险。本研究中发现，采用布地奈德联合PS治疗的NRDS患儿，其中重度BPD发生率低于单纯使用PS的患儿，与其他文献报道一致[5，26]。安全性方面，所有文献均报道短期使用布地奈德未发现低血糖、中枢神经损伤等严重不良反应，提示安全性较好。

本研究存在一定的局限性：纳入文献数量较少，且均为中文文献；多数研究方案中未提及是否采用盲法和分配隐藏；部分评价指标纳入文献数量较少；PaO2、PaCO2的各研究间存在异质性(可能为研究者测量差异导致)，上述因素均可能影响结果的信度。因此，未来仍需大样本、多中心的临床随机对照试验明确结论。

综上所述，本研究结果提示，布地奈德联合PS治疗NRDS患儿，可通过显著改善呼吸窘迫体征、缩短呼吸机通气时间、减少PS反复使用、减少中重度BPD发生风险和改善临床预后，从而提高近期临床疗效。