喜炎平注射液治疗儿童呼吸系统疾病的快速卫生技术评估Δ

张碧华，郑 玲，邵 晖，杨莉萍(.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 00730； .北京医院针灸按摩科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 00730； 3.北京市宣武中医医院医疗保险办公室，北京 00050)

喜炎平注射液是由穿心莲内酯磺化物制成的中药注射剂，具有清热解毒、止咳止痢的功效[1]。喜炎平注射液被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019年版)乙类品种，适用于治疗支气管炎、扁桃体炎和细菌性痢疾等疾病，并被国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第四版至试行第八版)、《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》[1]、《喜炎平注射液急性感染性疾病临床应用专家共识》[2]、《喜炎平注射液治疗呼吸系统感染性疾病临床应用专家共识(成人版)》[3]和《喜炎平注射液临床应用专家共识(儿童版)》[4]，以及小儿流行性感冒、肺炎、水痘、手足口病和细菌性痢疾等10多种儿科常见病的诊疗指南或专家共识推荐，在临床被广泛用于儿科呼吸系统、消化系统感染性疾病的治疗。相关研究结果表明，喜炎平注射液单独使用或联合西医常规方案治疗急性感染性疾病，可发挥抗病毒、抗菌、抗炎和退热等多种药理作用[5-19]。同时，由于该药临床使用的适应证范围较广，也容易导致不合理用药及相关不良反应/事件发生。快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是基于当前已有的最佳证据，对某项卫生技术进行快速分析及定性评估，具有时效性强、针对性高和易于转化等优点[20-21]。本研究拟采用快速HTA方法，综合评估喜炎平注射液治疗儿童呼吸系统感染性疾病的有效性、经济性和安全性等特性，并对该药在治疗中的风险及获益等证据资料进行分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：关于喜炎平注射液的系统评价/Meta分析、HTA报告和药物经济学研究。

1.1.2 研究对象：儿童支原体肺炎、儿童病毒性肺炎、儿童社区获得性肺炎、儿童急性支气管炎、儿童急性上呼吸道感染和儿童毛细支气管炎等相关疾病的临床研究；严重程度等级不限。

1.1.3 干预措施：对照组采用西医常规治疗方法，观察组单独使用喜炎平注射液或在西医治疗基础上联合应用喜炎平注射液；用药疗程和剂量不限。

1.1.4 排除标准：非针对儿童呼吸系统疾病进行临床研究的文献；基础实验、动物实验研究；针对同一人群进行重复研究或重复发表的文献；无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

检索万方数据库、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Embase、the Cochrane Library和PubMed等中英文数据库以及国内外HTA机构官方网站，分别以“喜炎平注射液” “xiyanping zhusheye”和“xiyanping injection”等关键词进行全文检索及主题检索，检索时限为该数据库建库至2021年10月31日。为提高查全率，进一步对已检出文献进行文献追溯。

1.3 数据提取与方法学质量评价

对检索出的文献进行去重处理后，由2名研究人员按照相关的排除和纳入标准独立进行筛选和交叉比对。提取出文献中相关资料信息并填入统一的表格。如遇到意见不一致的情况，与第3名研究人员商议解决。同时，采用AMSTAR 2量表对纳入的系统评价/Meta分析文献进行方法学质量评估[22]。

1.4 证据合成与分析

采用定性描述的方法，对纳入的相关研究结论进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

通过相关数据库共检索得到333篇文献，对文献进行去重、初筛和阅读全文排除，最终纳入文献共20篇，主要为系统评价/Meta分析和经济学研究，未纳入HTA报告，见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig 1 Literature retrieval and screening process

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

共纳入20篇文献[5-19，23-27]，包括病毒性肺炎4篇[1-2，6，13]，支原体肺炎4篇[3，5，7，12]，支气管炎3篇[4，9，14]，上呼吸道感染3篇[8，10-11]，普通肺炎的1篇[15]，相关的药物经济学研究文献5篇[23-27]。临床评价相关指标包括总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、气促消失时间、炎症吸收时间(胸部X线检查)、血清炎症因子水平、憋喘缓解时间、咽痛缓解时间、鼻塞流涕消失时间、住院时间和治愈率，并主要以药物的不良反应作为安全性指标。基于AMSTAR 2量表对纳入研究的15篇系统评价/Meta分析文献进行评分，结果显示，所纳入文献的平均质量评分均不高，至少有1个以上的关键条目未满足评分要求；存在的主要问题包括检索策略的描述粗略、相关数据库检索不全面、所纳入研究的数据提取不充分、对相关数据特征描述不规范、缺乏对原始文献的质量评价和未对纳入文献进行偏倚风险评估等。15篇系统评价/Meta分析文献的基本特征与质量评价见表1。

表1 15篇系统评价/Meta分析文献的基本特征与质量评价Tab 1 General characteristics and quality evaluation of 15 systematic reviews/meta-analysis

2.3 分析结果

2.3.1 有效性评价：(1)总有效率。15篇系统评价/Meta分析[5-19]均针对喜炎平注射液治疗儿童呼吸系统疾病的综合疗效进行了评估，结果表明，观察组患儿治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)退热时间。15篇文献[5-19]均报告了退热时间，结果均显示，观察组患儿退热时间显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)咳嗽消失时间。15篇文献[5-19]均报告了咳嗽消失时间，结果均显示，观察组患儿咳嗽缓解或消失时间显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)肺部啰音消失时间。12篇文献[5-11，13，16-19]报告了肺部啰音消失时间，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿肺部啰音消失时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(5)气促消失时间。2篇文献[6，8]报告了气促消失时间，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿气促消失时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(6)炎症吸收时间(胸部X线检查)。7篇文献[6，8，10-11，16，18-19]报告了炎症吸收时间(胸部X线检查)，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿炎症吸收时间(胸部X线检查)，差异有统计学意义(P<0.05)。(7)憋喘缓解时间。2篇文献[13，17]报告了憋喘缓解时间，结果表明，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿憋喘缓解时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(8)咽痛缓解时间。2篇文献[10-11]报告了咽痛缓解时间，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿咽痛缓解时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(9)血清炎症因子水平。1篇文献[10]报告了治疗前后血清炎症因子水平，结果提示，喜炎平注射液治疗儿童呼吸道合胞病毒肺炎后，患儿血清炎症因子水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示喜炎平注射液能更有效地控制机体炎症反应。(10)鼻塞流涕消失时间。1篇文献[14]报告了鼻塞流涕消失时间，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿鼻塞流涕消失时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(11)住院时间。9篇文献[5-6，8-11，13，16，19]报告了住院时间，结果显示，与对照组相比，喜炎平注射液可显著缩短患儿住院时间，差异有统计学意义(P<0.05)。(12)治愈率。1篇文献[18]报告了治愈率，结果显示，观察组患儿的治愈率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2 安全性评价：14篇文献[5-14，16-19]进行了用药的安全性评估。其中5篇文献报告，相比于对照组，单用或加用喜炎平注射液治疗儿童呼吸系统疾病可显著降低不良反应发生率，并可显著改善临床疗效，差异有统计学意义(P<0.05)。另有4篇文献报告，观察组和对照组患儿均未出现严重不良反应，且两组患儿不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。其余5篇文献仅描述了具体的不良反应症状，包括“皮肤瘙痒”“荨麻疹”“皮疹”“恶心”“呕吐”“腹痛”和“腹泻”等。其中喜炎平注射液的不良反应主要表现为过敏反应，相关症状在停药后多可自行消退。

2.3.3 药物经济学评价：(1)崔伟曦等[23]进行了喜炎平注射液等5种清热类中药注射剂的Mini HTA，分别从必要性、有效性、安全性、经济性、是否为医保药物及国家基本药物等11个方面进行评分，结果显示，喜炎平注射液在治疗温热类疾病时有其独特优势，但与其他清热类中药注射剂相比，其日均费用偏高。(2)崔春蕾等[24]运用药物经济学中的最小成本效果法，对喜炎平注射液、痰热清注射液和热毒宁注射液3种中药注射剂治疗急性上呼吸道感染进行了最小成本分析，结果显示，上述3种中药注射剂治疗急性上呼吸道感染均有很好的疗效，其在临床有效率，临床症状、体征改善情况方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，但喜炎平注射液静脉滴注方案的成本显著高于痰热清注射液和热毒宁注射液，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)李晓菊等[25]对喜炎平注射液和胆木注射液治疗小儿上呼吸道感染进行了疗效对比和成本-效果分析，结果显示，上述2种中药注射剂的治疗总有效率与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，而上述2种中药注射剂在症状、体征改善情况及总有效率方面的差异则均无统计学意义(P>0.05)；同时，胆木注射液治疗组的成本-效果比和相对于对照组的增量成本-效果比均小于喜炎平注射液治疗组。(4)孙立霞等[26]对炎琥宁注射液与喜炎平注射液治疗小儿急性支气管炎的药物经济学进行了比较，结果显示，炎琥宁注射液的成本-效果比明显低于喜炎平注射液，差异有统计学意义(P<0.05)。(5)李红举等[27]对喜炎平注射液与炎琥宁注射液治疗小儿急性支气管炎进行了药物成本-效果分析，结果显示，炎琥宁组治疗方案的药物成本-效果比优于喜炎平组，但不良反应发生率高，从安全性和疗效角度考虑，喜炎平注射液不失为治疗小儿急性支气管炎的一种较优选择。

2.3.4 相关文献质量评价结果及不足：利用AMSTAR 2量表进行文献质量评价，发现纳入的15篇系统评价/Meta分析文献质量普遍不高，最高10.5分，最低5.5分，平均得分为8.23分。存在的不足主要包括缺乏相关研究的前期方案，研究计划未事先完成审核或注册；未说明该项研究是否有基金赞助，未报告潜在的利益冲突；缺乏对检索策略的详细描述、文献检索不全、未提供文献排除清单及排除原因等。

3 讨论

喜炎平注射液的主要成分为穿心莲内酯磺化物，因穿心莲中提取的有效成分穿心莲乙素不能直接溶于水，因此通过磺化工艺将其制成水溶液，有助于药物的吸收和疗效发挥。现代药理学研究结果表明，喜炎平注射液有抗病毒、抗菌和抗肺炎支原体、抗炎及退热等作用，在临床被广泛用于成人及儿童呼吸道、消化道感染性疾病的治疗[3，28]。本研究针对喜炎平注射液临床治疗儿童呼吸系统疾病的有效性、适用性、安全性和经济性进行了评估，结果显示，喜炎平注射液单独使用或与西药联合应用，在提高总有效率，缩短退热时间，缩短咳嗽、肺部啰音、气促、憋喘、咽痛和鼻塞流涕等临床症状缓解或消失时间，加快炎症吸收(胸部X线检查)，降低血清炎症因子水平，缩短住院时间和提高治愈率等方面均有一定作用。

安全性研究方面，喜炎平注射液用药期间不良反应发生率与对照组相近，相关不良反应症状均在停药后消失。但由于该药临床使用范围较广，尤其是可应用于儿童患者，因而也容易导致一些不合理用药及相关不良反应/事件发生[29]。如国家药品监督管理部门曾在2017年通报了喜炎平注射液的质量问题，发现有3个批次的产品先后发生了十余例寒战、发热等严重不良反应，要求所有医疗机构立即停止使用并召回上述批号产品。在该药的药品说明书中也提到，老人、婴儿等特殊人群应慎重使用；并强调严格控制输液速度，滴速过快可能导致头晕、胸闷和局部疼痛。国家医保目录也要求该药限二级及以上医疗机构重症患者使用。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》中注明，喜炎平注射液仅适用于重型和危重型新型冠状病毒肺炎患者的救治。《喜炎平注射液临床应用专家共识(儿童版)》[4]建议，使用该药时应注意中医辨证，仅适合于患儿表现为实热、湿热症状时使用，对于虚证、寒症患儿则不建议使用。因此，建议临床注意安全规范使用并加强用药监护，用药过程中密切观察用药反应，一旦发现异常，立即停药并及时采取救治措施。

药物经济学研究方面，多项研究分别采用Mini HTA、成本-效果分析法和最小成本分析法等方法，对喜炎平注射液治疗呼吸系统疾病进行了药物经济学评价。研究结果普遍显示，相对于西药常规方案，单独或联合应用喜炎平注射液治疗呼吸系统疾病效果更好，但与其他同类中药注射剂相比，喜炎平注射液方案的成本-效果比较高，未显示出价格优势。

此外，目前已有的循证证据存在方法学质量不高的问题，且研究中的疗效评价以临床症状及理化指标为主，缺乏随访观察数据；同时，对原始文献的质量评价不充分，在临床试验实施中缺乏盲法的使用，这也是中医临床研究文献评分普遍不高的原因所在；并且，多数研究不重视对药品不良反应相关资料的关注和分析。因此，尚有待于未来在中成药临床研究中加强相关研究的规范性和科学性，包括盲法的设计，针对研究对象进行长期随访和数据采集，以及强化对药品不良反应相关资料的收集和上报；同时，积极开展药物经济学研究，在方案设计和实施过程中更多地邀请统计学和经济性专家参与，以便更为全面客观地对中成药在临床应用中的经济性进行分析，为卫生政策制定者提供更有效的决策证据支持，规范中药注射剂的使用原则和范围，实现临床的精准应用与合理使用。