盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的快速卫生技术评估Δ

陈 静，成 华，刘 洋，孙文芳，庞晶瑶，刘宪军(首都医科大学附属北京潞河医院药学部，北京 101149)

盐酸伊伐布雷定通过选择性和特异性抑制窦房结起搏If电流而单纯降低心率，2015年在我国获批上市，其适应证为：窦性心律且心率≥75次/min、伴有心脏收缩功能障碍的纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ—Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β受体阻断剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β受体阻断剂治疗时。由于该药临床使用的时间较短，因此，对药品的有效性、安全性和经济性进行综合评估显得尤为重要。随着循证医学方法的发展，快速评估作为一种证据合成的方法，可通过迅速获取并分析证据，为决策者提供决策依据[1]。由于快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)时间短、时效性强，因此，其逐渐被应用于医院的新药遴选[2]。本研究对盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭进行快速HTA，从而为医院药物遴选提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究人群为心力衰竭患者。(2)干预措施为盐酸伊伐布雷定单用或联合其他常规药物治疗，剂量和疗程不限。(3)对照措施为安慰剂、其他阳性对照药单用或联合其他常规药物治疗，剂量和疗程不限。(4)结局指标。①有效性指标，包括心率(HR)、左心室射血分数(LVEF)、N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室收缩末期容积指数(LVESVI)、左心室收缩末期内径(LVESD)、静息收缩压(SBP)和舒张压(DBP)、6 min步行试验距离(6MWD)、生活质量、运动耐量、因心力衰竭的(再)住院率和死亡率；②安全性指标，主要为不良反应；③经济性指标，包括治疗成本、节约的花费。(5)研究类型包括既往发表的HTA报告；系统评价/Meta分析；药物经济学研究。

1.1.2 排除标准：综述、通讯、评论、会议摘要等；非英文或中文文献；无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、the Cochrane Library等英文数据库和中国知网(CNKI)、万方数据库等中文数据库。英文数据库PubMed：检索式为“(ivabradine)AND(systematic review OR meta-analysis)；(ivabradine)AND(cost)”；the Cochrane Library：检索式为“ivabradine”。中文数据库CNKI、万方数据库：检索式为“‘伊伐布雷定’AND(‘系统评价’or ‘Meta分析’ or ‘荟萃分析’)；‘伊伐布雷定’AND‘成本’”。检索时间：各数据库建库至2021年10月。语种为中文和英文。同时辅以文献追溯的方法，追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。

1.3 数据提取和质量评价

按照预先设计好的数据提取表，由2名评价者独立提取数据；如遇分歧，通过双方讨论来解决。提取的数据包括研究的患者人群、用药方案(干预措施、对照措施)及研究结论。对于HTA报告，采用国际HTA协会制定的“HTA checklist”评价其质量；对于系统评价/Meta分析，采用方法学质量评价工具(AMSTAR)量表进行评价；对于经济学研究，采用健康经济评估报告标准(CHEERS)量表评价其质量。

1.4 数据分析

对于纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析和经济学研究，采用描述性分析方式对研究结论进行分类汇总。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

初检后共获得相关文献854篇，经筛选后确定纳入本研究的文献，最终纳入15篇文献，其中系统评价/Meta分析文献8篇[3-10]，药物经济学文献7篇[11-17]，见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening screening

2.2 纳入文献的基本特征及其质量评价

纳入文献的基本特征见表1—2。文献总体质量良好。

表1 纳入的系统评价/Meta分析文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included systematic reviews/Meta-analysis

表2 纳入的经济学研究文献的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies

2.3 分析结果

2.3.1 有效性：(1)HR。4项研究[3，5-7]结果显示，与标准治疗或安慰剂相比，盐酸伊伐布雷定联合标准治疗可显著降低患者的HR，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)LVEF。4项研究[4，6-8]结果表明，与对照方案相比，盐酸伊伐布雷定可显著提高患者的LVEF，差异有统计学意义(P<0.05)；其中1项研究[8]结果显示，对于HR≥70次/min的患者，与对照方案相比，盐酸伊伐布雷定提高LVEF的效果更明显。(3)左心室舒张/收缩末期容积(指数/内径)。3项研究[4，7-8]结果显示，与标准治疗或安慰剂相比，盐酸伊伐布雷定可显著减少患者的LVEDV，差异有统计学意义(P<0.05)。2项研究[4，8]结果显示，与标准治疗或安慰剂相比，盐酸伊伐布雷定可显著减少患者的LVESV，差异有统计学意义(P<0.05)。2项研究[6-7]结果表明，与标准治疗或安慰剂相比，盐酸伊伐布雷定可有效缩小患者的LVEDD，差异有统计学意义(P<0.05)。1项研究[8]结果显示，与标准治疗比较，盐酸伊伐布雷定可显著降低患者的LVESVI，差异有统计学意义(P<0.05)；尤其对于HR≥70次/min的患者，盐酸伊伐布雷定对LVESVI的改善效果更显著。(4)NT-proBNP。2项研究[4，7]结果表明，与标准治疗或安慰剂相比，盐酸伊伐布雷定可显著降低患者的NT-proBNP水平，差异有统计学意义(P<0.05)。(5)6MWD。1项研究[7]结果显示，与对照方案相比，盐酸伊伐布雷定可明显改善NYHA心功能分级Ⅱ—Ⅳ级心力衰竭患者的6MWD，差异有统计学意义(P<0.05)。1项研究[9]结果显示，与标准治疗或其他对照方案相比，盐酸伊伐布雷定可明显改善射血分数降低的心力衰竭患者的6MWD，差异有统计学意义(P<0.05)。1项研究[10]结果显示，射血分数保留的心力衰竭患者长期使用(≥6个月)盐酸伊伐布雷定联合标准治疗，与标准治疗相比，6MWD有改善，但差异无统计学意义(P>0.05)。(6)生活质量。2项研究采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评分进行生活质量评价。其中，1项研究[9]结果显示，与对照组相比，盐酸伊伐布雷定组患者的MLHFQ评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。另1项研究[10]结果显示，射血分数降低的心力衰竭患者使用盐酸伊伐布雷定3个月时，其生活质量较基线状况明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；而标准治疗组患者的生活质量与基线状况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。1项研究[10]还采用了堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评分进行评价，结果显示，射血分数降低的心力衰竭患者使用盐酸伊伐布雷定联合标准治疗6个月后，其临床评分和综合评分与标准治疗组相比明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)；而对于射血分数保留的心力衰竭患者，使用盐酸伊伐布雷定对患者的生活质量无明显影响。(7)活动耐力。1项研究[10]结果表明，射血分数降低的心力衰竭患者使用盐酸伊伐布雷定6个月时，与标准治疗组相比，活动耐力改善，但差异无统计学意义(P>0.05)；射血分数降低的心力衰竭患者使用盐酸伊伐布雷定3个月时，与对照组相比，活动耐力有显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)；射血分数保留的心力衰竭患者使用盐酸伊伐布雷定3个月时，活动耐力较基线明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。(8)终点事件。1项研究[3]结果表明，与单用β受体阻断剂相比，盐酸伊伐布雷定联合β受体阻断剂可降低心力衰竭再入院率和心血管死亡复合终点事件的发生率，但差异无统计学意义(P>0.05)。3项研究[3，5，9]结果表明，盐酸伊伐布雷定对全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率无显著影响。1项研究[10]结果显示，长期使用盐酸伊伐布雷定联合常规治疗(≥6个月)的射血分数降低的心力衰竭患者，其心血管死亡率与常规治疗组、安慰剂组或不治疗组的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 安全性：盐酸伊伐布雷定最常见的不良反应为光幻视和心动过缓。1项研究[6]结果表明，盐酸伊伐布雷定组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。1项研究[7]结果表明，与对照组相比，盐酸伊伐布雷定组患者的不良反应发生率稍高，但差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未发生严重不良反应。1项研究[10]结果表明，使用盐酸伊伐布雷定长期治疗(≥6个月)的射血分数降低的心力衰竭患者，其严重不良事件发生率高于常规治疗组和安慰剂组，但差异无统计学意义(P>0.05)；短期使用(<6个月)盐酸伊伐布雷定2.5和5 mg的射血分数降低的心力衰竭患者，其心力衰竭、光幻视和腹泻的发生率均显著高于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.3 经济性：本研究共纳入7篇经济学评价文献，包含了中国、希腊、英国、美国、伊朗和澳大利亚6个国家的研究，研究结果均表明，使用盐酸伊伐布雷定可以提高心力衰竭患者的质量调整生命年，且其增量成本-效果比均低于意愿支付阈值，具有良好的成本-效用。

3 讨论

在盐酸伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的有效性方面，关于盐酸伊伐布雷定与慢性心力衰竭预后研究(SHIFT研究)中国亚组数据显示，对于窦性心律，静息HR≥70次/min、LVEF≤35%的患者，盐酸伊伐布雷定组患者的HR降低，发生心血管死亡或心力衰竭恶化再入院的比例显著低于安慰剂组，差异有统计学意义(P=0.039)，NYHA心功能明显改善，且安全性较好，与SHIFT总体研究结果一致[18]。本研究中发现，对于射血分数保留的心力衰竭患者，盐酸伊伐布雷定在6MWD、生活质量改善方面的效果不明显；对于射血分数降低的心力衰竭患者，长期使用盐酸伊伐布雷定(≥6个月)对于活动耐力的提高效果与对照方案相当。安全性方面，本研究纳入的研究结果表明，盐酸伊伐布雷定组患者的不良反应发生率与标准治疗组相近，但样本量较小。2项包含61 571例样本的研究结果表明，使用盐酸伊伐布雷定患者的心房颤动发生率高于对照组[19-20]。国内一项安全性研究结果表明，盐酸伊伐布雷定组患者的心动过缓、光幻视等2个不良反应发生率显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)[21]。因此，使用盐酸伊伐布雷定时应权衡利弊，使用过程中应密切监测。

本研究的局限性在于未进行定量分析，各研究的评价指标不一，随访时间长短不同，导致可能存在一定偏倚。在有效性研究时，对不良反应的关注度不高，导致安全性数据较少。

综上所述，盐酸伊伐布雷定用于窦性心律且HR≥75次/min、LVEF<40%的心力衰竭患者，其有效性、经济性较好，安全性有待大样本的研究。