我国围手术期应激性溃疡预防用药现状调查Δ

李 哲，李丹丹，温爱萍，沈 素(首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 100050)

应激性溃疡(stress ulcer，SU)指机体在严重创伤、复杂手术和危重疾病等严重应激状态下发生的急性消化道黏膜糜烂、溃疡和出血等病变，严重者可导致消化道穿孔，使患者全身状况进一步恶化[1]。应激性溃疡出血是SU的典型并发症之一，其可能发展为大出血和穿孔，最终导致患者病死率升高及住院日延长，临床上通常给予H2受体拮抗剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPI)、抗酸药或胃黏膜保护剂进行预防[2-3]。研究结果表明，不同人群应激性溃疡出血的发生率不同，如颅脑外伤患者应激性溃疡出血发生率可达44.1%[4]，重症患者应激性溃疡出血发生率波动于0.6%～6.8%[5]，而膝关节或髋关节置换术患者应激性溃疡出血发生率<1%[6-7]。然而在临床中，多数患者都进行了SU预防用药，且多以围手术期患者为主，其中存在明显的不合理应用情况。Bez等[8]的研究中，54%的普外科患者均应用了PPI预防SU，其中，79%的患者没有风险因素。我国也普遍应用PPI预防SU，某三级甲等医院的研究中，普外科患者PPI使用率为46.2%，其中预防性使用率为83.3%[9]。在这些研究中，相当一部分患者是不需要进行SU预防用药的，有时甚至是不恰当的，过度的抑酸治疗不仅会增加患者的医疗负担，并且会增加药物的不良反应[10]。本研究拟通过系统检索国内相关文献，归纳和总结国内围手术期SU预防用药现状，为合理预防用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准：涉及围手术期预防SU情况调查的临床研究。(2)排除标准：①以少量病例(≤20例)为研究对象的病例分析；②仅针对预防SU的疗效及安全性进行分析的研究；③数据不完整而无法利用的研究。

1.2 文献检索策略

以“手术”“外科”“应激性溃疡”“应激性胃黏膜病变”“质子泵抑制剂”“PPI”和“H2”等检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)；检索时间为不同期刊的创刊时间至2020年12月3日。检索完成后，筛除文献综述、硕士和博士学位论文、科普和报刊类文章。

1.3 文献筛选与资料提取

依据纳入与排除标准，首先对检索到的文献题目和摘要进行阅读，筛选出可能符合纳入标准的研究，然后下载并阅读全文，以明确是否纳入。对明确纳入的研究进行相关资料提取，包括研究单位、发表年份、研究对象、纳入病例数、预防SU病例数和不合理率等。文献筛选和资料提取过程均由2名研究人员共同完成，如遇到意见分歧，通过讨论决定是否纳入。

1.4 数据分析

文献筛选工作使用EndNote X9软件，相关资料提取录入及统计分析使用Excel 2016软件。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入文献的基本特征

通过系统检索和阅读相关文献，共获得文献892篇。通过文献筛选，共36篇文献[9-44]符合预定的纳入与排除标准。文献筛选流程见图1；纳入的队列研究和病例对照研究的基本特征见表1。

表1 纳入的队列研究和病例对照研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included cohort and case-control studies

2.2 纳入研究的数据分析

36项研究共纳入22 624例外科患者，进行SU预防用药的患者共17 865例。其中，18项研究仅纳入了使用PPI或H2受体拮抗剂的外科患者，故均进行了SU预防用药；剩余18项研究共纳入9 208例患者，其中进行SU预防用药的患者共4 539例，预防用药率为49.29%。29项研究评价了SU预防用药是否符合相关指征，无指征预防用药率为51.90%。19项研究评价了SU预防用药的合理性，不合理用药率为72.68%，见表2。汇总29项考察有无指征预防用药的研究，摘录每项研究中涉及的SU预防用药指征因素及文献数量，见表3。

表2 纳入研究的分类数据Tab 2 Categorical data for included literature

表3 SU预防用药指征参考因素Tab 3 Reference factors for indications of stress ulcer prophylaxis

3 讨论

本次调查共纳入36项研究，单位多为我国各地的三级医院，涉及围手术期患者共22 624例，且经过双人筛选，具有较好的可比性。本研究考察了我国围手术期SU预防用药率、无指征用药率和不合理用药率。

预防SU的各类指南和共识多以重症患者为主，对于非重症患者是否应该进行SU预防以及如何实施，过往并没有达成一致的意见[45]。一项纳入75 723例非重症患者的研究中发现，SU风险评估为“低”和“低-中”的患者，采取、不采取预防措施的应激性溃疡出血发生率相近；SU风险评估为“中-高”的患者中，采取、不采取预防措施的应激性溃疡出血发生率分别为0.53%、1.16%；SU风险评估为“高”的患者中，采取、不采取预防措施的应激性溃疡出血发生率分别为1.14%、3.24%；但是，SU风险评估为“低”和“低-中”的患者占总病例数的87.3%，因此，非重症患者进行SU预防用药的可获益人群仅占12.7%[46]。但是根据本研究的统计结果，我国围手术期SU预防用药率达49.29%，说明存在大量过度预防用药的情况。

在判断是否有SU预防用药指征方面，涉及的29项研究中，有23项研究说明了判断标准，标准多参照《应激性黏膜病变预防与治疗——中国普通外科专家共识(2015)》《应激性溃疡防治专家建议(2018版)》和《基于循证的静脉用质子泵抑制剂预防应激性溃疡的合理性评价标准的建立》等。上述23项研究中，部分因素具有一致性，如机械通气、休克和持续低血压均纳入了预防指征中，但有15项因素未被超过1/2的研究(12项)纳入，说明我国围手术期SU预防用药指征的差异性较大，且部分医院的判断标准并非针对手术患者。因此，对于围手术期预防应激性溃疡出血，应严格限制其指征，避免药物滥用，且需要针对围手术期SU预防用药指征开展进一步研究。

19项研究进行了预防用药是否合理的判断，用药不合理的主要原因有无指征用药、超量用药、超频次用药、给药时间不合理和疗程不适宜等。经统计汇总，纳入研究的围手术期SU预防用药不合理率达72.68%。

本研究中提到的围手术期SU预防用药过度、不合理率高等问题有望得到解决。2020年12月11日，国家卫生健康委办公厅印发《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》，进一步规范了PPI的临床应用。其中，对于拟进行重大手术或兼具危险因素的择期手术患者制定了风险评估表，满足条件的患者可在术前口服或静脉应用抑酸药(PPI或H2RA)以提高胃内pH，预防SU的发生。该指导原则中的危险因素为14项严重危险因素以及4项潜在危险因素，且上述18项危险因素均在既往研究的预防用药指征(见表3)中有所体现，但其数量远小于表3中的30项预防用药指征，这进一步证实了既往围手术期存在过度的SU预防用药情况。

《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》虽然形成了规范，但是仍有许多问题需要在临床中具体分析。因此，在后续的执行方面，建议外科科室在预防应激性溃疡出血时，严格限制预防用药指征，同时注意用法与用量、给药时间和用药疗程等。有条件的医院可以组织临床药师对SU预防用药不合理现象进行干预，促进临床合理预防用药。