老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降钙素原、D-二聚体水平表达的临床意义及对乙酰半胱氨酸雾化治疗预后的影响Δ

姜艳霞，刘艳娇，崔本科，罗 义(辽宁省人民医院呼吸内科，沈阳 110000)

乙酰半胱氨酸为常见的祛痰药，具有抗炎、抗氧化等作用，且能产生一定的肺保护效应，对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者具有一定的治疗效果[1]。但AECOPD病情复杂，治疗困难，患者病情稳定后的急性加重频次仍较高，尤其是健康状况相对较差的老年患者预后更差[2]。因此，有必要分析与老年AECOPD患者治疗预后相关的因素。慢性炎症是AECOPD的主要特征，也是促进AECOPD发生发展的基础[3]。降钙素原(PCT)属于糖蛋白，是常见的炎症标志物，可用于细菌感染性疾病的评估，研究结果证实，PCT水平在AECOPD患者中异常升高，且与患者炎症反应有关，可见PCT可能与患者预后存在关联[4]。同时，AECOPD患者处于缺氧状态，凝血活性会影响炎症反应程度[5]。D-二聚体(D-D)作为机体重要的高凝状态和纤溶亢进的标志物，已被证实与AECOPD患者的缺氧状态和炎症反应有关，或可影响AECOPD患者的治疗与预后[6]。基于此，本研究重点分析PCT、D-D水平表达对老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸治疗预后的影响和预测价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究经我院医学伦理委员会审核通过，选择2018年2月至2020年2月我院收治的老年AECOPD患者100例，患者与家属均知情且自愿签署同意书。其中，男性63例，女性37例；年龄61～83岁，中位年龄70.00(64.00，76.00)岁；肺功能Gold分级[7]：2级67例，3级33例。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[8]中的诊断标准；年龄>60岁；初诊AECOPD；坚持院外家庭氧疗；中度AECOPD。排除标准：合并肿瘤者；合并心、肾等其他重要脏器功能不全者；合并内分泌、血液和免疫系统疾病者；合并肺部以外的感染者；近期(3个月内)使用免疫抑制剂者；治疗依从性差者；病死者。

1.2 方法

参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》，评估病情并实施常规治疗和对症治疗，包括吸氧、平喘、祛痰和给予抗菌药物等。进行乙酰半胱氨酸雾化治疗：吸入用乙酰半胱氨酸溶液(规格：3 mL∶0.3 g)300 mg，加入0.9%氯化钠溶液20 mL，氧气驱动法进行雾化吸入，1日2次，5 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

(1)记录患者基线资料，包括性别、年龄、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病程、是否合并糖尿病、是否合并高血压、吸烟史、是否入住ICU、肺功能Gold分级、第1秒用力呼气容积(FEV1)、肺动脉收缩压(PASP)、动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。FEV1、PASP采用心脏超声检测。(2)患者入院时，采集其空腹外周静脉血4 mL，分装在2支试管中，以2 000 r/min离心(离心半径10 cm)15 min，使用cobase601型电化学发光仪(瑞士罗氏公司)，以电化学发光法测定PCT水平；以1 500 r/min离心(离心半径12 cm)10 min，使用7600型全自动生化分析(日本日立公司)，以酶联免疫吸附测定法测定D-D水平。(3)完成治疗后随访1年，参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》评估预后，将1年内频繁急性加重(即急性加重频次≥2次/年)的患者纳入预后不良组，无频繁急性加重的患者纳入预后良好组。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据处理，计数资料用率(%)表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，计量资料均经正态性检验，偏态分布计量资料用中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，基线资料、血清指标与预后的关系采用Logistic回归分析检验，绘制受试者工作曲线(ROC)，并计算曲线下面积(AUC)，检验血清PCT、D-D单独及联合预测老年AECOPD预后的价值，AUC>0.9表示预测性能较高，>0.7～0.9表示有一定预测性能，0.5～0.7表示预测性能较低，<0.5表示无预测性能。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 预后结局

治疗完成后随访1年发现，47例患者频繁急性加重，预后不良发生率为47.00%(47/100)。

2.2 基线资料与血清指标

预后不良组患者的肺功能Gold分级高于预后良好组，FEV1、PaO2水平低于预后良好组，PASP、PaCO2、PCT和D-D水平高于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者其余资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 预后不良组、预后良好组患者的基线资料与血清指标情况比较Tab 1 Comparison of baseline data and serum indicators between poor prognosis group and favourable prognosis group

2.3 老年AECOPD患者血清指标与预后关系的Logistic回归分析

将“2.2”项下差异有统计学意义的变量作为自变量，将老年AECOPD患者预后情况作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)，将P值放宽至<0.1，纳入符合条件的因素，进行Logistic回归分析。结果显示，PCT、D-D与老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良有关(P<0.05)，PCT、D-D水平升高是老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良的影响因素(OR>1，P<0.05)，见表2。

表2 老年AECOPD患者血清指标与预后关系的Logistic回归分析Tab 2 Logistic regression analysis of the relationship between serum indicators and prognosis in elderly patients with AECOPD

2.4 血清PCT、D-D单独及联合预测老年AECOPD患者预后的价值

将老年AECOPD患者预后情况作为状态变量(1=预后不良，0=预后良好)，将入院时血清PCT、D-D水平作为检验变量，绘制ROC曲线图(见图1)，结果显示，入院时血清PCT、D-D单独及联合PCT、D-D预测老年AECOPD患者预后不良的AUC分别为0.711、0.708及0.754，均有一定预测价值；且当二者的cut-off值分别取0.727 ng/mL、1.518 mg/L时，可获得最佳预测价值，见表3。

图1 血清PCT、D-D单独及联合预测老年AECOPD患者预后的ROC曲线Fig 1 ROC curve of serum PCT and D-D alone and combined prediction on the prognosis in elderly patients with AECOPD

游离硫醇和其他具有直接抗氧化活性的还原蛋白质，减少痰的产生，延缓AECOPD进展。但是，仍有较多患者频繁急性加

表3 血清PCT、D-D单独及联合预测老年AECOPD患者预后的价值Tab 3 Value of serum PCT and D-D alone and combined prediction on the prognosis in elderly patients with AECOPD

3 讨论

老年AECOPD患者主要通过药物治疗，但治疗现状不佳，患者病情稳定后仍易出现急性加重，对预后造成不利影响[9]。在常规治疗基础上采用乙酰半胱氨酸雾化吸入治疗老年AECOPD患者，能发挥抗炎、抗氧化作用，提高疗效。乙酰半胱氨酸具有抗炎作用，能减轻AECOPD炎症；乙酰半胱氨酸也是直接抗氧化剂，可抑制氧自由基在AECOPD疾病进展中的作用；另外，乙酰半胱氨酸作为黏液剂，还能分解硫代蛋白，释放重，造成不良预后[10]。

研究结果表明，COPD频繁加重的发生风险较高，1年内急性加重次数≥2次的患者占53.92%[11]。本研究结果显示，治疗完成后随访1年，100例老年AECOPD患者中有47例频繁急性加重，预后不良发生率为47.00%，与上述研究相符。PCT分泌于甲状腺C细胞，是糖蛋白，正常情况下血清PCT水平较低，其水平异常升高与机体的应激和炎症因子激活有关，其被证实与COPD患者的感染程度及炎症反应程度具有紧密的关联，会影响COPD患者肺功能的变化[12]。D-D是一种降解产物，产生于纤溶酶降解交联纤维蛋白的过程中，与凝血状态及纤溶活性的改变有关，目前D-D已被发现与AECOPD患者高凝状态有关[13]。本研究比较了不同预后患者基线资料与血清指标，发现预后不良组患者PCT、D-D水平高于预后良好组，进一步Logistic回归分析结果显示，PCT、D-D水平与老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良有关，PCT、D-D水平升高是老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良的影响因素。分析原因：PCT水平升高时会刺激炎症反应和应激反应加重，增加黏液分泌和气管黏膜充血水肿程度，加剧气道炎症，可能会诱发平滑肌痉挛，造成气道狭窄加重，导致急性加重[14]。PCT伴随炎症反应加重，促进病情进展，肺部炎症溢出可能会引起全身性炎症反应，继而形成恶性循环，进一步加重呼气性气流受限，诱发急性加重症状，导致不良预后的发生[15]。而且，炎症反应发生时，炎症细胞会释放活性氧，影响弹性蛋白及胶原的合成，加重氧化应激，不利于气道壁的修复，影响治疗效果，可能会增加不良预后的风险[16]。D-D水平升高意味着机体凝血酶活性的增强和继发性纤溶活性的存在，机体出现凝血、纤溶系统异常，而血液的高凝状况与AECOPD病情发展相关[17]。D-D水平升高时，机体血液黏度增加，进入高凝状态，可能会造成肺部血栓的形成，引起栓塞，诱发急性加重[18]；而且，D-D水平升高时，血小板的聚集和黏附加剧，血管内皮功能降低，肺毛细血管内膜的损伤和基底膜的暴露，会造成高凝状态，造成血栓，增加COPD急性加重的风险[19]。D-D水平升高会造成血管内纤维蛋白的排除功能减弱，血流灌注减少，出现血管壁缺血，造成血管狭窄甚至血管闭塞，损伤血管内皮而引起氧化应激，加重AECOPD病情，影响预后[20]。

ROC曲线图显示，入院时血清PCT、D-D单独及联合预测老年AECOPD患者预后不良的AUC分别为0.711、0.708及0.754，均有一定的预测价值，说明入院时血清PCT、D-D水平可用于老年AECOPD患者预后结局的预测。未来可参考老年AECOPD患者入院时PCT、D-D水平，对上述指标水平过高的患者引起重视，调整治疗方案，视情况加强抗炎、抗凝治疗。

综上所述，老年AECOPD患者血清PCT、D-D水平表达能预测乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良，PCT、D-D水平升高增加了老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸雾化治疗预后不良风险。