239例药源性低镁血症文献分析Δ

高 婷，崔向丽，郭明星，张志琪，王晓剑(首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050)

药源性低镁血症指由于药物导致镁离子经肾脏或胃肠道排泄增多或镁离子从细胞外移至细胞内，使血清镁离子浓度<0.75 mmol/L，并导致一系列临床表现的综合征。药源性低镁血症的临床表现各异，并常被潜在疾病或药物的其他不良反应所掩盖，容易引起误诊，严重时可危及患者生命。本研究通过检索近年来国内外药源性低镁血症的相关文献报道，从引起药源性低镁血症的药品种类、发病机制、临床特征和防治对策4个方面进行汇总分析，提示临床用药时应关注血清镁离子浓度，预防药源性低镁血症发生。

1 资料与方法

以“hypomagnesemia”“magnesium defect”“drug-induced”“药源性”“低镁血症”和“镁缺乏”等为检索词，通过中国知网、万方数据库和PubMed等数据库，检索药物引起低镁血症的文献，检索时限为建库至2021年3月。纳入标准：药物引起的低镁血症；患者性别、年龄、原发疾病、临床症状、干预措施、转归和使用的药物等基本情况完整；可获得文献全文。排除标准：同一病例重复报道；信息不完整；非药物引起的低镁血症；综述。共检索到国内外公开发表的药物引起低镁血症文献102篇，最终纳入23篇(中文8篇、英文15篇)，包含239例患者。对患者性别、年龄、药物分布、血清镁离子浓度、临床表现、干预措施及转归等信息进行汇总分析。血清镁离子浓度正常范围为0.75～1.25 mmol/L，血清镁离子浓度<0.75 mmol/L为低镁血症。依据美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)5.0版，将低镁血症程度分为1级(血清镁离子浓度为0.5～<0.75 mmol/L)、2级(血清镁离子浓度为0.4～<0.5 mmol/L)、3级(血清镁离子浓度为0.3～<0.4 mmol/L)、4级(血清镁离子浓度<0.3 mmol/L，危及生命)。

2 结果

2.1 多案例文献汇总

3篇药源性低镁血症多案例报道文献共涉及215例患者，其中男性82例，女性133例；涉及药物有顺铂、环孢素和他克莫司；原发病主要为肝肾移植、卵巢癌；临床表现主要为消化道和神经系统症状，见表1。

表1 多案例情况汇总Tab 1 Summary of various cases

2.2 个案文献汇总

20篇药源性低镁血症个案报道文献共涉及24例患者，其中男性13例，女性11例；国外19例，国内5例；年龄11～91岁，中位年龄66岁；≥60岁患者14例，所占比例最高(为58.33%)；用药时间为15 d至20年，中位时间5年；涉及药物有质子泵抑制剂(PPI)(15例，所占比例最高，为62.50%)、抗肿瘤药(6例)、抗菌药物(2例)和H2受体拮抗剂(1例)；15例患者的PPI使用时间为1～20年，其中8例使用5～6年；发生低镁血症后，1例持续皮下泵入镁剂，2例临床观察，21例给予停用、替换药物并常规补镁；8例患者(占33.33%)的血清镁离子浓度在7 d后恢复正常，见表2。

表2 24例个案情况汇总Tab 2 Summary of 24 individual cases

2.2.1 药品种类分布：24例个案中引起低镁血症的药物种类分布见表3。

表3 24例个案中引起低镁血症的药物种类分布Tab 3 Distribution of drugs inducing hypomagnesemia in 24 cases

2.2.2 低镁血症程度分布：4级13例，包括抗肿瘤药3例(西妥昔单抗)，PPI 9例(奥美拉唑6例，泮托拉唑2例，雷贝拉唑1例)，抗菌药物1例(妥布霉素)；3级3例，包括抗肿瘤药1例(顺铂)，PPI 2例(奥美拉唑、埃索美拉唑各1例)；2级5例，包括抗肿瘤药2例(顺铂、西妥昔单抗各1例)，PPI 2例(奥美拉唑、埃索美拉唑各1例)，抗菌药物1例(泊沙康唑)；1级3例，包括PPI 2例(奥美拉唑、泮托拉唑各1例)，H2受体拮抗剂1例(法莫替丁)。

2.2.3 低镁血症的临床表现：24例药源性低镁血症个案患者的临床表现不同，以神经肌肉症状为主(14例次)，主要表现为肌肉痉挛、麻木、四肢感觉异常、头晕和行走不稳等；其次为癫痫伴意识不清(6例次)，见表4。

表4 各药品引起低镁血症的临床症状(例次)Tab 4 Clinical symptoms of hypomagnesemia induced by various drugs(case-times)

3 讨论

镁离子是细胞内仅次于钾离子的重要阳离子，参与超过300个酶系统，参与水解三磷酸腺苷的重要部分反应，因此在维持细胞内稳态中起核心作用。体内镁离子的稳态主要通过肠道吸收与肾脏排泄及重吸收共同调节[24]。如PPI可抑制胃酸，导致肠道pH升高，使瞬时受体电位阳离子通道M6/M7蛋白活性降低，减少镁吸收；抗肿瘤药顺铂对肾小管的损伤，可导致镁的重吸收减少；免疫抑制剂他克莫司和环孢素可抑制肾小管对镁的重吸收。因此，临床应用上述药物时应重视药源性低镁血症的发生。

本研究中，13例患者发生严重低镁血症(4级)，涉及西妥昔单抗、妥布霉素、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。一项荟萃分析结果表明，西妥昔单抗治疗的各种恶性肿瘤患者中，5.6%的患者出现3/4级低镁血症[25]。妥布霉素引起低镁血症一般发生于长期用药(>2周)。本研究中，PPI引起低镁血症的人群和PPI种类与美国食品药品监督管理局的数据一致[26]；且PPI持续使用时间为1～20年，中位时间为5.5年，提示长期(≥1年)使用PPI存在发生低镁血症的风险[27]。PPI引起低镁血症的临床表现以神经肌肉症状为主，少数患者同时伴有心律失常、癫痫等严重症状，个别患者无症状。出现低镁血症临床症状后，极少数给予口服或静脉输注镁剂可能有效，短时间可以缓解症状，但很难纠正血镁水平，及时停用PPI仍是逆转低镁血症的最有效方案。通常停用PPI 7 d后，血镁水平将恢复正常。刘琛[28]的研究结果也表明，停用PPI后血镁水平恢复正常的中位时间为1周。表1显示，肝肾移植患者术后使用环孢素、他克莫司引起低镁血症分别为74、45例，主要是由于肾小管对镁的重吸收减少，导致镁丢失过多，因此，移植术后应监测血镁水平，及时补充镁剂。

抗肿瘤药顺铂治疗的患者中，40%～100%发生低镁血症，主要与顺铂累积量导致肾损害，肾小管对镁的重吸收减少有关。顺铂引起的镁丢失一般是短暂且可逆的，可能是由于肾小管上皮细胞再生所致。多数文献报道顺铂引起的临床症状较轻微，但文献[6]中1例11岁患儿使用顺铂后导致肾远端小管不可逆性损害，停用顺铂后仍存在持续性低镁血症，需终身补充镁剂。该文献未报道顺铂的剂量与疗程，引起持续性低镁血症可能的原因为儿童的药物代谢(肾脏排泄、肾小球滤过和肾小管分泌)与成人存在差异，故儿童患者使用顺铂时，应注意剂量、疗程、血镁水平和肾功能，在肾功能不全时及时停药、换药并给予相关治疗。

个案文献数据显示，≥60岁的老年患者发生低镁血症相对较多(14例)，主要涉及PPI(3种药品，共11例)，PPI使用时间为1～20年。究其原因，一是老年患者萎缩性胃炎和低胃酸发病率较高，导致镁等微量元素的吸收受到影响；二是老年患者多有基础性疾病，如慢性肾脏病、糖尿病和高血压等，肾功能不全或细胞内镁区隔化易受胰岛素影响，会导致患者发生低镁血症[24]。多药联合治疗也是老年患者发生低镁血症的影响因素，有文献报道，奥美拉唑联合呋塞米可致低镁血症风险增加，延长使用1个月，风险增加1.5%[24]。Tejpar等[29]的研究结果提示，年龄也是西妥昔单抗引起低镁血症的重要危险因素。

患者使用上述对血镁水平有影响的药物时，需要定期进行血清镁离子浓度监测和神经系统症状监测。低镁血症程度为1—2级且无临床症状时，可以仅临床观察或口服镁剂；低镁血症程度较重(3—4级)时，无论是否有临床症状，都建议补充镁剂，且建议静脉输注镁剂，换用或停用导致低镁血症的药物。

综上所述，药源性低镁血症具有隐匿性，临床表现不具有特异性。药物治疗过程中，加强血清镁离子浓度监测，既有利于治疗，也可达到预防目的。目前尚无关于药物引起低镁血症的治疗、预防和监测的具体指导原则，建议临床医师对可能发生药源性低镁血症的患者给予密切关注，对出现低镁血症的患者及时补充镁剂，换用或停用导致血清镁离子浓度降低的药物，以保持患者体内电解质平衡，减少并发症的发生。